Applicazioni dell’Atorvastatina, azioni reciproche ed effetti collaterali

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• A cosa serve l’Atorvastatina?
• Farmacocinetica e farmacodinamica di Atorvastatina
• Farmaci che lavorano reciprocamente con Atorvastatina
• Succo di pompelmo e Atorvastatina
• Farmaci che lavorano reciprocamente con Atorvastatina
• Succo di pompelmo e Atorvastatina
• Effetti collaterali comuni di Atorvastatina

Atorvastatina farmaco statina prescritto per ridurre il colesterolo. Image credit: riccar/

A cosa serve l’Atorvastatina?

L’Atorvastatina appartiene a una classe di farmaci chiamati “statine”, che sono inibitori competitivi della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima reduttasi (HMG-CoA) – un enzima coinvolto nella produzione di colesterolo.

Atorvastatina è usata per ridurre i livelli di colesterolo totale nel sangue, lipoproteina a bassa densità (LD, apoproteina (Apo)-B, e trigliceridi. Le LDL sono anche chiamate colesterolo “cattivo” e l’Apo B è un marcatore del rischio cardiovascolare.

Atorvastatina aumenta anche i livelli di colesterolo HDL (colesterolo buono) e aiuta a prevenire le malattie cardiovascolari. È anche approvato per la disbetalipoproteinemia – una rara condizione ereditaria associata a livelli elevati di colesterolo e trigliceridi.

Flusso sanguigno normale. Accumulo di colesterolo nei vasi sanguigni. Placca aterosclerotica. Esempio di vettore 3d – credito di esempio: Studiovin/

Come funziona l’Atorvastatina?

HMG-CoA reduttasi è un enzima dominante coinvolto nella produzione di colesterolo. L’enzima converte il 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A in mevalonato, un precursore del colesterolo nel fegato.

Atorvastatina inibisce la HMG-CoA reduttasi dall’effettuare questa conversione e quindi interrompe la sintesi del colesterolo nel corpo. Aumenta anche il numero di recettori per le LDL nella cellula, il che porta a un aumento dell’assorbimento delle LDL nelle cellule e a una riduzione dei livelli plasmatici di LDL. L’atorvastatina ha una forma complementare al sito attivo della HMG-CoA reduttasi e forma anche legami idrogeno specifici all’interno del sito attivo.

Colesterolo HDL e colesterolo LDL in arteria. Credito d’immagine: Ching

Farmacocinetica e Farmacodinamica dell’Atorvastatina

Tutti i farmaci appartenenti alla classe delle statine condividono un comune meccanismo d’azione; tuttavia, essi differiscono in termini di strutture, profili farmacocinetici ed efficacia. La struttura chimica del farmaco decide la sua solubilità in acqua, che alla fine influenza le proprietà farmacocinetiche – tamponamento, distribuzione, metabolismo ed escrezione.

Farmacocinetica

Buffering: Atorvastatina è rapidamente assorbita dopo somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche di picco si verificano entro 1 o 2 ore e il frammento tampone aumenta con l’aumento della dose. Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina dipendono anche dalla popolazione trattata. Concentrazioni più alte del farmaco si trovano negli adulti più anziani (età 65 anni o più), nelle donne e nei pazienti con malattia epatica alcolica cronica.

Atorvastatina subisce il metabolismo nella mucosa gastrointestinale e nel fegato prima di raggiungere la circolazione sistemica. Questo fenomeno è chiamato metabolismo di primo passaggio.

Il cibo diminuisce il tasso di tamponamento del farmaco; tuttavia, non interferisce molto con il frammento di tamponamento del farmaco. Non ci si aspetta che i cambiamenti nel tasso di tamponamento dell’atorvastatina abbiano un effetto clinico importante; quindi l’atorvastatina può essere presa con o senza cibo.

Distribuzione:

L’atorvastatina ha un volume di distribuzione di circa 381 litri e il farmaco si lega =98% alle proteine del plasma.

Metabolismo: L’acido atorvastatin è ampiamente metabolizzato nei suoi derivati attivi nell’intestino e nel fegato attraverso reazioni chimiche come l’ossidazione, la lattonizzazione e la glucuronizzazione. Questi derivati attivi rappresentano quasi il 70% dell’attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi.

Escrezione: l’atorvastatina e i suoi metaboliti sono eliminati per secrezione biliare. Meno del 2% della droga viene passata nelle urine. L’emivita di eliminazione di un farmaco è definita come il tempo necessario affinché la concentrazione del farmaco nel corpo si dimezzi. L’emivita di eliminazione dell’atorvastatina è di circa 14 ore, ma l’emivita dell’attività inibitoria per la HMG-CoA reduttasi è da 20 a 30 ore a causa del contributo dei metaboliti attivi dell’atorvastatina.

Farmacodinamica

L’atorvastatina e i suoi metaboliti attivi sono tutti farmacologicamente attivi. Il fegato è il principale organo bersaglio dell’azione, essendo il principale sito di sintesi del colesterolo e di tolleranza delle LDL. L’entità della riduzione delle LDL dipende dalla dose del farmaco piuttosto che dalla concentrazione plasmatica del farmaco. Pertanto il regime di dosaggio individuale dovrebbe essere basato sulla risposta terapeutica.

Farmaci che interagiscono con Atorvastatina

Queste sono alcune importanti interazioni farmaco-farmaco di atorvastatina:

Inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4)

Atorvastatina viene metabolizzata dal citocromo P450 3A4; perciò l’uso concomitante di farmaci che inibiscono CYP 3A4 può risultare in un aumento delle concentrazioni di atorvastatina nel sangue. Cautela deve essere esercitata durante la co-somministrazione di atorvastatina con claritromicina, inibitori della proteasi e itraconazolo, che sono farmaci che possiedono una forte azione inibitoria del CYP 3A4.

Induttori del citocromo P450 3A4

Efavirenz e rifampicina sono farmaci con attività induttrice del citocromo P450 3A4; così la somministrazione concomitante di atorvastatina con questi farmaci può portare ad un aumento del metabolismo di atorvastatina e riduzioni delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina.

Trasportatori di anioni organici (OATP1B1) 1B1 inibitori (OATP1B1)

OATP1B1 è un trasportatore di assorbimento, responsabile dell’assorbimento epatico dei farmaci dal sangue.

Atorvastatina e i suoi metaboliti sono substrati del trasportatore OATP1B1. Farmaci come la ciclosporina sono inibitori di OATP1B1 e causano inibizione dell’assorbimento epatico di atorvastatina. Questo alla fine porta ad una maggiore biodisponibilità di atorvastatina con conseguente aumento dei livelli del farmaco nel corpo. Questo a sua volta porta ad un aumento del rischio di tossicità muscolare dell’atorvastatina conosciuta come miopatia. Pertanto, la co-somministrazione di atorvastatina con ciclosporina deve essere rigorosamente evitata.

Gemfibrozil

Gemfibrozil è un farmaco che modifica i lipidi appartenente alla classe dei fibrati. La co-somministrazione di atorvastatina con gemfibrozil porta ad una diminuzione del metabolismo di atorvastatina. Questo porta ad un aumento della concentrazione di atorvastatina e ad un maggior rischio di miopatie.

Niacina

L’uso di atorvastatina con alte dosi di niacina aumenta il rischio di rabdomiolisi – una condizione grave caratterizzata dalla rottura del tessuto muscolare scheletrico.

Digossina

La co-somministrazione di atorvastatina e digossina porta ad un aumento della concentrazione di digossina nel sangue. Anche se il meccanismo esatto responsabile di questo effetto non è noto, uno studio di Boyd RA e altri, ha trovato che l’atorvastatina inibisce la secrezione di digossina nel lume intestinale. I pazienti che assumono digossina devono essere monitorati regolarmente quando viene iniziata la terapia con atorvastatina.

Colchicina

La co-somministrazione di atorvastatina con colchicina può portare ad un aumento della biodisponibilità di atorvastatina, predisponendo al verificarsi di miotossicità come la rabdomiolisi. L’atorvastatina è un substrato della P-glicoproteina e la colchicina è un inibitore della P-glicoproteina; la combinazione dei due modifica la farmacocinetica del farmaco aumentando la biodisponibilità e l’assorbimento da parte degli organi dell’atorvastatina.

Contraccettivi orali

Atorvastatina può aumentare le concentrazioni ematiche di contraccettivi orali come noretindrone ed etinil estradiolo.

Succo di pompelmo e Atorvastatina

Il pompelmo o il succo di pompelmo possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina, che, a sua volta, aumenta il potenziale di reazioni avverse. Questo accade perché il pompelmo contiene furanocumarine che inibiscono il CYP 3A4 – l’enzima responsabile del metabolismo dell’atorvastatina. L’effetto è prominente quando il succo è consumato in eccesso di 1,2 litri al giorno.

Effetti collaterali comuni di Atorvastatina

Miopatie

Miopatie sono state segnalate frequentemente in pazienti che prendono atorvastatina. Le miopatie sono un gruppo di condizioni che colpiscono il muscolo scheletrico e sono caratterizzate da dolore muscolare, tenerezza muscolare o debolezza muscolare. Livelli elevati di creatina fosfochinasi sono un segno prominente delle miopatie.

La rabdomiolisi, una sindrome pericolosa per la vita, può verificarsi in casi gravi di miopatia. La rabdomiolisi è una condizione complessa causata dalla rottura delle fibre muscolari scheletriche e la perdita di queste proteine nella circolazione, che può interrompere la normale funzione renale, tra gli altri effetti.

Un fattore predisponente comune allo sviluppo di miopatia e rabdomiolisi è la combinazione di atorvastatina con farmaci che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina. L’età avanzata (> 65), l’ipotiroidismo incontrollato e la malattia renale sono alcuni altri fattori di rischio per lo sviluppo di miopatie.

Le strategie utili per la gestione delle miopatie includono la riduzione della dose, l’interruzione temporanea della terapia o il trasferimento ad un’altra statina.

Anomalie degli enzimi del fegato

Atorvastatina può anche causare cambiamenti negli enzimi epatici. I test degli enzimi epatici devono essere eseguiti prima di iniziare la terapia; i livelli degli enzimi devono anche essere monitorati regolarmente durante il corso della terapia. Se le aminotransferasi del siero sono trovate per essere più di tre volte il limite superiore del normale, la dose di atorvastatina dovrebbe essere ridotta o il farmaco interrotto. Stanchezza, scarso appetito, urine scure, colorazione gialla della pelle e dolore addominale sono alcuni sintomi comuni del disturbo epatico

Dolore alle articolazioni, dolore agli arti, problemi digestivi, raffreddore, insonnia e infezioni del tratto urinario sono alcuni altri effetti avversi frequenti osservati nei pazienti che assumono atorvastatina.

A causa della sua propensione a causare gravi effetti avversi, l’atorvastatina è controindicata nei soggetti con malattia epatica attiva, ipersensibilità all’atorvastatina o a uno dei suoi componenti, donne in gravidanza e in allattamento.

Fonti

• S. Young G. et al (2012). Abbassare il colesterolo nel plasma aumentando i recettori LDL – rivisitato. New England Journal of remedy. doi: 10.1056/NEJMe1202168
• Harvard Health Publishing. Succo di pompelmo e statine. https://www.health.harvard.edu/heart-health/grapefruit-juice-and-statins
• Wiggins B.S. et al, (2016) raccomandazioni per la somministrazione di azioni farmacologiche reciproche clinicamente importanti con Statine e agenti selezionati utilizzati in pazienti con malattie cardiovascolari: una dichiarazione scientifica dell’American heart association. Circolazione. https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000456
• McIver L.A. et al. (2019). Atorvastatina. Treasure Island (FL): StatPearls publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK430779/
• Tufan A., et al. (2006) Rabdomiolisi in un paziente trattato con colchicina e atorvastatina. Annali di farmacoterapia. https://doi.org/10.1345%2Faph.1H064

Altre letture

• Tutti i contenuti dell’Atorvastatina

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