Ceftriaxone
FARMACOLOGIA CLINICA
Concentrazioni plasmatiche medie di ceftriaxone dopo una singola infusione endovenosa (IV) di 30 minuti di una dose di 0. 5, 1 o 2 g e la somministrazione intramuscolare (IM) di una singola dose di 0,5 (250 mg/mL o 350 mg/mL).5, 1 o 2 g e la somministrazione intramuscolare (IM) di una singola dose da 0,5 (250 mg/mL o 350 mg/mL) o 1 g in soggetti sani sono presentate nella Tabella 1.
TABELLA 1. Concentrazioni plasmatiche di ceftriaxone dopo la somministrazione di una singola dose
| Dose/via | Concentrazioni plasmatiche medie (mcg/mL) | ||||||||
| 0.5 ore | 1 ora | 2 ore | 4 ore | 6 ore | 8 ore | 12 ore | 16 ore | 24 ore | |
| 0.5 g IV* | 82 | 59 | 48 | 37 | 29 | 23 | 15 | 10 | 5 |
| 0.5 g IM 250 mg/mL | 22 | 33 | 38 | 35 | 30 | 26 | 16 | ND | 5 |
| 0.5 g IM 350 mg/mL | 20 | 32 | 38 | 34 | 31 | 24 | 16 | ND | 5 |
| 1 g IV* | 151 | 111 | 88 | 67 | 53 | 43 | 28 | 18 | 9 |
| 1 g IM | 40 | 68 | 76 | 68 | 56 | 44 | 29 | ND | ND |
| 2 g IV* | 257 | 192 | 154 | 117 | 89 | 74 | 46 | 31 | 15 |
| ND = Non determinato * Le dosi IV sono state infuse ad un ritmo costante per 30 minuti |
|||||||||
Ceftriaxone è stato completamente assorbito dopo la somministrazione IM con concentrazioni plasmatiche massime medie che si verificano tra 2 e 3 ore dopodose. Dosi multiple IV o IM che vanno da 0.5 a 2 g ad intervalli di 12-24 ore hanno portato ad un accumulo dal 15% al 36% di ceftriaxone rispetto ai valori della singola dose.
Le concentrazioni di ceftriaxone nelle urine sono mostrate nella tabella 2.
Tabella 2: Concentrazioni urinarie di ceftriaxone dopo la somministrazione di una singola dose
| Dose/via | Concentrazioni medie nelle urine (mcg/mL) | |||||
| da 0 a 2 ore | da 2 a 4 ore | da 4 a 8 ore | da 8 a 12 ore | da 12 a 24 ore | da 24 a 48 ore | |
| 0.5 g IV | 526 | 366 | 142 | 87 | 70 | 15 |
| 0.5 g IM | 115 | 425 | 308 | 127 | 96 | 28 |
| 1 g IV | 995 | 855 | 293 | 147 | 132 | 32 |
| 1 g IM | 504 | 628 | 418 | 237 | ND | ND |
| 2 g IV | 2692 | 1976 | 757 | 274 | 198 | 40 |
| ND = Non determinato | ||||||
Trenta-tre per cento al 67% di una dose di ceftriaxone è stato rilasciato nelle urine come farmaco invariato e il resto è stato secreto nelbile e infine trovato nelle feci come composti microbiologicamente inattivi.Dopo una dose di 1 g IV, concentrazioni medie di ceftriaxone, determinato da 1 a 3 ore dopo la somministrazione, erano 581 mcg/mL nella bile della cistifellea, 788 mcg/mL nella bile del dotto comune, 898 mcg/mL nella bile del dotto cistico, 78.2 mcg/g nella parete della cistifellea e 62.1 mcg/mL nel plasma simultaneo.
Su una gamma di dosi da 0,15 a 3 g in soggetti adulti sani, i valori di emivita di eliminazione variavano da 5,8 a 8,7 ore; volume apparente di distribuzione da 5,78 a 13,5 L; clearance plasmatica da 0,58 a 1,45 L/ora; e clearance renale da 0,32 a 0,73 L/ora. Ceftriaxone è reversibilmente legato alle proteine plasmatiche umane, e il legame è diminuito da un valore del 95% legato a concentrazioni plasmatiche di <25 mcg/mL a un valore dell’85% legato a 300mcg/mL Ceftriaxone attraversa la barriera placentare.
I valori medi della concentrazione plasmatica massima, dell’emivita di eliminazione, della clearance plasmatica e del volume di distribuzione dopo una dose di 50mg/kg IV e dopo una dose di 75 mg/kg IV in pazienti pediatrici affetti da meningite batterica sono riportati nella tabella 3. Il ceftriaxone è penetrato nelle meningi infiammate dei neonati e dei pazienti pediatrici; le concentrazioni nel CSF dopo una dose di 50 mg/kgIV e dopo una dose di 75 mg/kg IV sono anche mostrate nella tabella 3.
Tabella 3: Parametri farmacocinetici medi di Ceftriaxone in pazienti pediatrici con meningite
| 50 mg/kg IV | 75 mg/kg IV | |
| Concentrazione plasmatica massima (mcg/mL) | 216 | 275 |
| Elimination Half-vita (ore) | 4.6 | 4.3 |
| Clearance plasmatica (mL/hr/kg) | 49 | 60 |
| Volume di distribuzione (mL/kg) | 338 | 373 |
| Concentrazione CSF-meningi infiammate (mcg/mL) | 5.6 | 6.4 |
| Range (mcg/mL) | 1.3 a18.5 | 1.3 a 44 |
| Tempo dopo la dose (ore) | 3.7 (±1.6) | 3.3 (±1.4) |
Rispetto a quella in soggetti adulti sani, la farmacocinetica del ceftriaxone è stata solo minimamente alterata in soggetti anziani e in pazienti con insufficienza renale o disfunzione epatica (Tabella 4); Pertanto, gli aggiustamenti del dosaggio non sono necessari per questi pazienti con dosaggi di ceftriaxone fino a 2 g al giorno. Il ceftriaxone non è stato rimosso in modo significativo dal plasma mediante emodialisi. In 6 dei 26 pazienti in dialisi, il tasso di eliminazione del ceftriaxone era marcatamente ridotto.
TABELLA 4: Parametri farmacocinetici medi di Ceftriaxone nell’uomo
| Gruppo di soggetti | Elimination Half-Life (hr) | Clearance plasmatica (L/hr) | Volume di distribuzione (L) |
| Soggetti sani | 5.8 a 8,7 | 0,58 a 1,45 | 5,8 a13,5 |
| Soggetti anziani (età media, 70,5 anni) pazienti con insufficienza renale | 8,9 | 0,83 | 10.7 |
| Pazienti in emodialisi (da 0 a 5 mL/min)* | 14.7 | 0.65 | 13.7 |
| Grave (da 5 a 15 mL/min) | 15.7 | 0.56 | 12.5 |
| Moderato (da 16 a 30 mL/min) | 11.4 | 0.72 | 11.8 |
| Moderato (da 31 a 60 mL/min) | 12.4 | 0.70 | 13.3 |
| Pazienti con malattie epatiche | 8.8 | 1.1 | 13.6 |
| * clearance della creatinina. | |||
L’eliminazione di ceftriaxone non è alterata quando ceftriaxone è co-somministrato con probenecid.
Farmacocinetica nel fluido dell’orecchio medio
In uno studio, le concentrazioni totali di ceftriaxone (legato e non legato) sono state misurate nel fluido dell’orecchio medio ottenuto durante l’inserimento di tubi di timpanostomia in 42 pazienti pediatrici con otite media. I tempi di campionamento erano compresi tra 1 e 50 ore dopo una singola iniezione intramuscolare di 50 mg/kg di ceftriaxone. I livelli medi (±SD) di ceftriaxone nell’orecchio medio hanno raggiunto un picco di 35 (±12) mcg/mL a 24 ore e sono rimasti a 19 (±7) mcg/mL a 48 ore. Sulla base delle concentrazioni di ceftriaxone nel fluido dell’orecchio medio negli intervalli di tempo di campionamento da 23 a 25 ore e da 46 a 50 ore, è stata calcolata un’emivita di 25 ore.Ceftriaxone è altamente legato alle proteine del plasma. La misura del legame alle proteine nel fluido dell’orecchio medio non è nota.
Interazione con il calcio
Due studi in vitro, uno con plasma adulto e l’altro con plasma neonatale da sangue del cordone ombelicale sono stati condotti per valutare l’interazione di ceftriaxone e calcio. Concentrazioni di ceftriaxone fino a 1 mM (in eccesso rispetto alle concentrazioni raggiunte in vivo dopo la somministrazione di 2 gceftriaxone infusi in 30 minuti) sono state utilizzate in combinazione con concentrazioni di calcio fino a 12 mM (48 mg/dL). Il recupero del ceftriaxone dal plasma è stato ridotto con concentrazioni di calcio di 6 mM (24 mg/dL) o superiori nel plasma adulto o 4 mM (16 mg/dL) o superiori nel plasma neonatale. Questo può essere reflectiveof ceftriaxone-calcio precipitazione.
Microbiologia
Meccanismo di azione
Ceftriaxone è un agente battericida che agisce byinhibition della sintesi della parete cellulare batterica. Ceftriaxone ha attività in presenza di alcune beta-lattamasi, sia penicillinasi che cefalosporinasi, ofGram-negative e Gram-positive bacteria.
Meccanismo di resistenza
La resistenza a ceftriaxone è principalmente attraverso idrolisi da beta-lattamasi, alterazioni delle proteine leganti la penicillina (PBPs), anddecreased permeability.
Interazione con altri antimicrobici
In uno studio in vitro sono stati osservati effetti antagonisti con la combinazione di cloramfenicolo e ceftriaxone.
Ceftriaxone ha dimostrato di essere attivo contro la maggior parte dei ceppi dei seguenti batteri, sia in vitro che nelle infezioni cliniche descritte nella sezione INDICAZIONI E USO:
Batteri Gram negativi
Acinetobacter calcoaceticus
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Moraxella catarrhalis
Morganella morganii
Neisseria gonorrhoeae
Neisseria meningitidis
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
Gram-Positivo
Staphylococcus aureus
Staphylococcus epidermidis
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Streptococchi del gruppo Viridans streptococchi
Batteri anaerobi
Bacteroides fragilis
Clostridium species
Peptostreptococcus species
Sono disponibili i seguenti dati in vitro, ma la loro importanza clinica è sconosciuta. Almeno il 90% dei seguenti microrganismi presenta una concentrazione minima inibitoria (MIC) in vitro inferiore o uguale al breakpoint di suscettibilità per il ceftriaxone. Tuttavia, l’efficacia del ceftriaxone nel trattamento delle infezioni cliniche dovute a questi microrganismi non è stata stabilita in studi clinici adeguati e ben controllati.
Batteri Gram-negativi
Citrobacter diversus
Citrobacter freundii
Specie Providencia (inclusa Providencia rettgeri)
Specie Salmonella (inclusa Salmonella typhi)
Specie Shigella
Batteri Gram-Positivi
Streptococcus agalactiae
Batteri anaerobi
Porphyromonas (Bacteroides) melaninogenicus
Prevotella (Bacteroides) bivius
Metodi di test di sensibilità
Quando disponibile, il laboratorio di microbiologia clinica dovrebbe fornire al medico i risultati dei test di suscettibilità in vitro per i prodotti farmaceutici antimicrobici usati negli ospedali residenti sotto forma di rapporti periodici che descrivono il profilo di suscettibilità dei patogeni nosocomiali e acquisiti in comunità. Questi rapporti dovrebbero aiutare il medico a scegliere un prodotto farmaceutico antibatterico per il trattamento.
Tecniche di diluizione
I metodi quantitativi sono usati per determinare le concentrazioni inibitorie minime antimicrobiche (MIC). Queste MIC forniscono una stima della suscettibilità dei batteri ai composti antimicrobici. Le MIC dovrebbero essere determinate utilizzando un metodo di test standardizzato1,3. I valori MIC dovrebbero essere interpretati secondo i criteri forniti nella tabella 5.
Tecniche di diffusione
I metodi quantitativi che richiedono la misurazione di zonediametri forniscono anche stime riproducibili della suscettibilità dei composti antimicrobici batteriato. La dimensione della zona fornisce una stima della suscettibilità dei batteri ai composti antimicrobici. La dimensione della zona dovrebbe essere determinata utilizzando un metodo di prova standardizzato2,3. Questa procedura utilizza dischi di carta impregnati di 30 mcg di ceftriaxone per testare la suscettibilità dei microrganismi al ceftriaxone. I criteri interpretativi della diffusione su disco sono forniti nella tabella 5.
Tecniche anaerobiche
Per i batteri anaerobici, la suscettibilità alla MIC di ceftriaxone può essere determinata con un metodo standardizzato di test su agar. I valori MIC ottenuti devono essere interpretati secondo i criteri forniti nella Tabella 5.
Tabella 5: Criteri interpretativi del test di suscettibilità per il Ceftriaxone.
| Patogeno | Concentrazioni minime inibitorie (mcg/ml) | Diametri delle zone di diffusione del disco (mm) | ||||
| (S) Suscettibile | (I) Intermedio | (R) Resistente | (S) Suscettibile | (I) Intermedio | (R) Resistente | |
| Enterobacteriaceae | ≤1 | 2 | ≥4 | ≥23 | 20 a 22 | ≤19 |
| Haemophilus influenzaea | ≤2 | – | – | ≥26 | – | – |
| Neisseria gonorrhoeaea | ≤0.25 | – | – | ≥35 | – | – |
| Neisseria meningitidisa | ≤0.12 | – | – | ≥34 | – | – |
| Streptococcus Pneumoniaeb meningite isolati | ≤0.5 | 1 | ≥2 | – | – | – |
| Streptococcus pneumoniaeb nonmeningite isolati | ≤1 | 2 | ≥4 | – | – | – |
| Streptococcus species beta-hemolytic groupa | ≤0.5 | – | – | ≥24 | – | – |
| Streptococchi del gruppo Viridiani | ≤1 | 2 | ≥4 | ≥27 | 25 a 26 | ≤24 |
| Batteri anaerobi (metodo agar) | ≤16 | 32 | ≥64 | – | – | – |
| La suscettibilità degli stafilococchi al ceftriaxone può essere dedotta dal test della sola penicillina e della cefoxitina o della oxacillina. a L’attuale assenza di dati sugli isolati resistenti preclude la definizione di qualsiasi categoria diversa da “Suscettibile”. Se gli isolati danno risultati MICother che suscettibili, dovrebbero essere sottoposti a un laboratorio di riferimento foradditional testing. b criteri interpretativi di diffusione del disco per i dischi di ceftriaxone againstStreptococcus pneumoniae non sono disponibili, tuttavia, isolati di pneumococciwith oxacillin diametri di zona di ≥ 20 mm sono suscettibili (MIC≤0.06mcg/mL) a penicillina e possono essere considerati suscettibili a ceftriaxone. Gli isolati di Streptococcuspneumoniae non devono essere segnalati come resistenti alla penicillina (ceftriaxone) o intermedi basati solo su un diametro della zona di oxacillina di ≤19 mm. La MIC di ceftriaxone dovrebbe essere determinata per quegli isolati con diametro della zona di oxacillina ≤ 19 mm. |
||||||
Un rapporto di suscettibile indica che l’antimicrobico probabilmente inibirà la crescita del patogeno se il composto antimicrobico raggiunge la concentrazione al sito di infezione necessaria per inibire la crescita del patogeno. Un rapporto di intermedio indica che il risultato dovrebbe essere considerato equivoco, e se il microrganismo non è completamente suscettibile ai farmaci alternativi, clinicamente fattibile, il test dovrebbe essere ripetuto. Questa categoria implica la possibile applicabilità clinica nei siti del corpo dove il farmaco è fisiologicamente concentrato o in situazioni in cui un alto dosaggio di drugcan essere utilizzato. Questa categoria fornisce anche una zona cuscinetto che impedisce piccoli fattori tecnici incontrollati di causare grandi discrepanze nell’interpretazione. Un rapporto di resistente indica che l’antimicrobico non è probabile che inibisca la crescita del patogeno se il composto antimicrobico reachesthe concentrazioni solitamente raggiungibili al sito di infezione; altri therapyshould essere selected.
Quality Control
Standardized susceptibility test procedures require theuse of laboratory controls to monitor and ensure the accuracy and precision ofsupplies and reagents used in the assay, and the techniques of the individualperforming the test1,2,3,4. La polvere standard di ceftriaxone dovrebbe fornire la seguente gamma di valori MIC riportati nella tabella 6. Per la tecnica di diffusione utilizzando il disco da 30 mcg, i criteri della tabella 6 dovrebbero essere raggiunti.
Tabella 6: Intervalli di controllo qualità accettabili per il Ceftriaxone
| Ceppo QC | Concentrazioni minime inibitorie (mcg/ml) | Diametri delle zone di diffusione del disco (mm) |
| Escherichia coli ATCC 25922 | 0.03 a 0.12 | da 29 a 35 |
| Staphylococcus aureus ATCC 25923 | – | da 22 a 28 |
| Staphylococcus aureus ATCC 29213 | da 1 a 8 | – |
| Haemophilus influenzae ATCC 49247 | 0.06 a 0,25 | 31 a 39 |
| Neisseria gonorrhoeae ATCC 49226 | 0,004 a 0.015 | 39 a 51 |
| Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 | 8 a 64 | 17 a 23 |
| Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 | 0,03 a 0.12 | da 30 a 35 |
| Bacteroides fragilis ATCC 25285 (metodo agar) | 32 a 128 | – |
| Bacteroides thetaiotamicron ATCC 29741 (metodo aaar) | 64 a 256 | – |
| ATCC® è un marchio registrato della American Type Culture Collection. | ||
Farmacologia animale
Concrezioni costituite dal calcio precipitato del ceftriaxone sono state trovate nella bile della cistifellea di cani e babbuini trattati con ceftriaxone.
Questi sono apparsi come sedimento granuloso nei cani che hanno ricevuto 100 mg/kg/giorno per 4 settimane. Un fenomeno simile è stato osservato nei babbuini ma solo dopo un periodo di dosaggio prolungato (6 mesi) a livelli di dose più alti (335mg/kg/giorno o più). La probabilità di questa occorrenza nell’uomo è considerata bassa, poiché il ceftriaxone ha una maggiore emivita plasmatica nell’uomo, il sale di calcio del ceftriaxone è più solubile nella bile della cistifellea umana e il contenuto di calcio della bile della cistifellea umana è relativamente basso.
Studi clinici
Sperimentazioni cliniche in pazienti pediatrici con otite media acuta batterica: In due studi clinici statunitensi adeguati e ben controllati, una singola dose IM di ceftriaxone è stata confrontata con un ciclo di 10 giorni di antibiotico orale in pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 6 anni.I tassi di guarigione clinica e i risultati statistici appaiono nella tabella sottostante:
| Giorno dello studio | Efficacia clinica nella popolazione valutabile | |||
| Ceftriaxone Dose Singola | Comparatore – 10 giorni di terapia orale | Intervallo di confidenza del 95% | Risultato statistico | |
| Studio 1-U.S. | amoxicillina/clavulanato | Ceftriaxone è inferiore al controllo al giorno 14 e 28 dello studio. | ||
| 14 | 74% (220/296) | 82% (247/302) | (-14.4%, -0,5%) | |
| 28 | 58% (167/288) | 67% (200/297) | (-17,5%, -1,2%) | |
| Studio 2-U.S.5 | TMP-SMZ | Ceftriaxone è equivalente al controllo al giorno 14 e 28 dello studio. | ||
| 14 | 54% (113/210) | 60% (124/206) | (-16.4%, 3.6%) | |
| 28 | 35% (73/206) | 45% (93/205) | (-19.9%, 0.0%) | |
Uno studio batteriologico in aperto di ceftriaxone withouta comparatore ha arruolato 108 pazienti pediatrici, 79 dei quali avevano colture di base positive per uno o più dei patogeni comuni. I risultati di questo studio sono presentati come segue:
Tassi di eradicazione batteriologica alla settimana 2 e 4 nell’analisi per protocollo nello studio batteriologico Roche per patogeno:
| Organismo | Giorno 13 a 15 dello studio | Giorno 30+2 dello studio | |||
| No. Analizzato | No. (%) | No. Analizzato | No. Erad. (%) | ||
| Streptococcus pneumoniae | 38 | 32 (84) | 35 | 25 (71) | |
| Haemophilus influenzae | 33 | 28 (85) | 31 | 22 (71) | |
| Moraxella catarrhalis | 15 | 12 (80) | 15 | 9 (60) | |
1. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Metodi per i test di suscettibilità antimicrobica in diluizione per i batteri che crescono aerobicamente; Standard approvato alla nona edizione. Documento CLSI M07- A9, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2012.
2. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-third Informational Supplement, CLSI document M100-S23. Documento CLSI M100-S23, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2013.
3. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests; Approved Standard to Eleventh Edition CLSI document M02-A11, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA,2012.
4. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Metodi per il test di suscettibilità antimicrobica dei batteri anaerobi; Standard approvato all’ottava edizione. Documento CLSI M11-A8. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, PA 19087 USA,2012
5. Barnett ED, Teele DW, Klein JO, et al. Confronto tra Ceftriaxone e Trimethoprim- Sulfamethoxazole per l’otite media acuta. Pediatria. Vol. 99, No. 1, gennaio 1997.