Coagulazione intravascolare disseminata
In condizioni omeostatiche, il corpo è mantenuto in un equilibrio finemente regolato di coagulazione e fibrinolisi. L’attivazione della cascata di coagulazione produce la trombina che converte il fibrinogeno in fibrina; il coagulo di fibrina stabile è il prodotto finale dell’emostasi. Il sistema fibrinolitico funziona poi per rompere il fibrinogeno e la fibrina. L’attivazione del sistema fibrinolitico genera la plasmina (in presenza di trombina), che è responsabile della lisi dei coaguli di fibrina. La scissione del fibrinogeno e della fibrina dà luogo a polipeptidi chiamati prodotti di degradazione della fibrina (FDP) o prodotti di scissione della fibrina (FSP). In uno stato di omeostasi, la presenza di plasmina è critica, in quanto è l’enzima proteolitico centrale della coagulazione ed è anche necessario per la rottura dei coaguli, o fibrinolisi.
Nella CID, i processi di coagulazione e fibrinolisi sono disregolati, e il risultato è una coagulazione diffusa con conseguente sanguinamento. Indipendentemente dall’evento scatenante della CID, una volta iniziata, la fisiopatologia della CID è simile in tutte le condizioni. Un mediatore critico della CID è il rilascio di una glicoproteina transmembrana chiamata fattore di tessuto (TF). Il TF è presente sulla superficie di molti tipi di cellule (comprese le cellule endoteliali, i macrofagi e i monociti) e non è normalmente in contatto con la circolazione generale, ma è esposto alla circolazione dopo un danno vascolare. Per esempio, il TF viene rilasciato in risposta all’esposizione alle citochine (in particolare all’interleuchina 1), al fattore di necrosi tumorale e all’endotossina. Questo gioca un ruolo importante nello sviluppo della CID in condizioni settiche. Il TF è anche abbondante nei tessuti dei polmoni, del cervello e della placenta. Questo aiuta a spiegare perché la CID si sviluppa facilmente in pazienti con traumi estesi. All’esposizione al sangue e alle piastrine, il TF si lega con il fattore VIIa attivato (normalmente presente in tracce nel sangue), formando il complesso estrinseco della tenasi. Questo complesso attiva ulteriormente il fattore IX e X a IXa e Xa, rispettivamente, portando alla via di coagulazione comune e alla successiva formazione di trombina e fibrina.
Il rilascio di endotossina è il meccanismo con cui la sepsi da Gram-negativi provoca la CID. Nella leucemia promielocitica acuta, il trattamento causa la distruzione dei precursori leucemici dei granulociti, con conseguente rilascio di grandi quantità di enzimi proteolitici dai loro granuli di stoccaggio, causando danni microvascolari. Altri tumori maligni possono aumentare l’espressione di vari oncogeni che provocano il rilascio di TF e dell’inibitore dell’attivatore del plasminogeno-1 (PAI-1), che impedisce la fibrinolisi.
L’eccesso di trombina circolante deriva da un eccesso di attivazione della cascata della coagulazione. La trombina in eccesso scinde il fibrinogeno, che alla fine lascia coaguli multipli di fibrina nella circolazione. Questi coaguli in eccesso intrappolano le piastrine per diventare coaguli più grandi, il che porta alla trombosi microvascolare e macrovascolare. Questo alloggiamento di coaguli nella microcircolazione, nei grandi vasi e negli organi è ciò che porta all’ischemia, alla compromissione della perfusione degli organi e al danno dell’organo finale che si verifica con la CID.
Anche gli inibitori della coagulazione vengono consumati in questo processo. La diminuzione dei livelli di inibitori permetterà una maggiore coagulazione in modo che si sviluppi un ciclo di feedback positivo in cui l’aumento della coagulazione porta ad una maggiore coagulazione. Allo stesso tempo, si verifica una trombocitopenia che è stata attribuita all’intrappolamento e al consumo delle piastrine. I fattori di coagulazione vengono consumati nello sviluppo di coaguli multipli, il che contribuisce al sanguinamento osservato con la CID.
Simultaneamente, l’eccesso di trombina circolante assiste nella conversione del plasminogeno in plasmina, con conseguente fibrinolisi. La rottura dei coaguli provoca un eccesso di FDP, che hanno potenti proprietà anticoagulanti, contribuendo all’emorragia. L’eccesso di plasmina attiva anche i sistemi del complemento e della chinina. L’attivazione di questi sistemi porta a molti dei sintomi clinici che i pazienti affetti da CID presentano, come lo shock, l’ipotensione e l’aumento della permeabilità vascolare. La forma acuta della CID è considerata un’espressione estrema del processo di coagulazione intravascolare con una completa rottura dei normali confini omeostatici. La CID è associata a una prognosi sfavorevole e a un alto tasso di mortalità.
C’è stata tuttavia una sfida recente ai presupposti e alle interpretazioni di base della fisiopatologia della CID. Uno studio della sepsi e della CID in modelli animali ha dimostrato che un recettore altamente espresso sulla superficie degli epatociti, chiamato recettore di Ashwell-Morell, è responsabile della trombocitopenia nella batteriemia e nella sepsi dovuta allo Streptococcus pneumoniae (SPN) e forse ad altri patogeni. La trombocitopenia osservata nella sepsi da SPN non era dovuta all’aumento del consumo di fattori di coagulazione come le piastrine, ma era invece il risultato dell’attività di questo recettore che permette agli epatociti di ingerire ed eliminare rapidamente le piastrine dalla circolazione. Rimuovendo i componenti protrombotici prima che partecipino alla coagulopatia della CID, il recettore di Ashwell-Morell riduce la gravità della CID, riducendo la trombosi e la necrosi dei tessuti e promuovendo la sopravvivenza. L’emorragia osservata nella CID e in alcuni tessuti privi di questo recettore può quindi essere secondaria all’aumento della trombosi con la perdita della barriera vascolare meccanica.
L’attivazione delle vie di coagulazione intrinseca ed estrinseca causa la formazione di trombi in eccesso nei vasi sanguigni. Il consumo di fattori di coagulazione dovuto a una coagulazione estesa provoca a sua volta un’emorragia.