Cozaar

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

L’angiotensina II è un potente vasocostrittore, il principale ormone vasoattivo del sistema renina-angiotensina, e un importante componente nella fisiopatologia dell’ipertensione. Stimola anche l’aldosteronesecrezione dalla corteccia surrenale. Losartan e il suo principale metabolita attivo bloccano gli effetti vasocostrittori e di secrezione di aldosterone dell’angiotensina II bloccando selettivamente il legame dell’angiotensina II al recettore AT1 che si trova in molti tessuti (per esempio, muscolo liscio vascolare, ghiandola surrenale). C’è anche un AT2receptor trovato in molti tessuti, ma non è noto per essere associato con cardiovascolare homeostasis.Ne losartan né il suo principale metabolita attivo esibisce alcuna attività agonista parziale al recettore AT1, ed entrambi hanno affinità molto maggiore (circa 1000 volte) per il recettore AT1 che per il recettore AT2. studi di legame in vitro indicano che losartan è un reversibile, inibitore competitivo del recettore AT1. Il metabolita attivo è da 10 a 40 volte più potente in peso del losartan e sembra essere un inibitore reversibile e non competitivo del recettore AT1.

Né il losartan né il suo metabolita attivo inibiscono l’ACE (chininasi II, l’enzima che converte l’angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina), né si legano o bloccano altri recettori ormonali o canali ionici noti per essere importanti nella regolazione cardiovascolare.

Farmacodinamica

Losartan inibisce l’effetto pressorio delle infusioni di angiotensina II (così come di angiotensina I). Una dose di 100 mg inibisce l’effetto pressorio di circa l’85% al picco con un’inibizione del 25-40% che persiste per 24 ore. La rimozione del feedback negativo dell’angiotensina II causa un raddoppio o una triplicazione dell’attività della renina plasmatica e un conseguente aumento della concentrazione plasmatica dell’angiotensina II nei pazienti ipertesi. Losartan non influenza la risposta alla bradichinina, mentre gli ACE-inibitori aumentano la risposta alla bradichinina. Le concentrazioni plasmatiche di aldosterone cadono dopo la somministrazione di losartan. Nonostante l’effetto del losartan sulla secrezione di aldosterone, è stato osservato un effetto molto limitato sul potassio sierico.

L’effetto del losartan è sostanzialmente presente entro una settimana ma in alcuni studi l’effetto massimo si è verificato in 3-6 settimane. Negli studi di follow-up a lungo termine (senza controllo con placebo) l’effetto del losartan sembra essere mantenuto fino a un anno. Non c’è alcun effetto di rimbalzo apparente dopo il brusco ritiro del losartan. Non c’è stato essenzialmente nessun cambiamento nella frequenza cardiaca media nei pazienti trattati con losartan in studi non controllati.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale, losartan è ben assorbito e subisce un sostanziale primo metabolismo. La biodisponibilità sistemica di losartan è approssimativamente del 33%. Le concentrazioni di picco medie di losartan e del suo metabolita attivo sono raggiunte in 1 ora e in 3-4 ore, rispettivamente. Mentre le concentrazioni plasmatiche massime di losartan e del suo metabolita attivo sono approssimativamente uguali, l’AUC (area sotto la curva) del metabolita è circa 4 volte più grande di quella di losartan. Un pasto rallenta l’assorbimento del losartan e diminuisce la sua Cmax ma ha solo effetti minori sull’AUC del losartan o sull’AUC del metabolita (~10% di diminuzione). La farmacocinetica del losartan e del suo metabolita attivo è lineare con dosi di losartan corporali fino a 200 mg e non cambia nel tempo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione del losartan e del metabolita attivo è di circa 34 litri e 12 litri, rispettivamente. Sia il losartan che il suo metabolita attivo sono altamente legati alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina, con frazioni libere nel plasma di 1,3% e 0,2%, rispettivamente. Il legame delle proteine plasmatiche è costante nell’intervallo di concentrazione raggiunto con le dosi raccomandate. Studi nei ratti indicano che illosartan attraversa la barriera emato-encefalica scarsamente, se non del tutto.

Metabolismo

Losartan è un agente attivo per via orale che subisce un sostanziale metabolismo di primo passaggio da parte degli enzimi del citocromo P450. Viene convertito, in parte, in un metabolita attivo dell’acido carbossilico che è responsabile della maggior parte dell’antagonismo del recettore dell’angiotensina II che segue il trattamento con losartan. Circa il 14% di una dose di losartan somministrata per via orale viene convertito nel metabolita attivo. Oltre al metabolita attivo dell’acido carbossilico, si formano diversi metaboliti inattivi. Studi in vitro indicano che il citocromo P450 2C9 e 3A4 sono coinvolti nella biotrasformazione del losartan nei suoi metaboliti.

Eliminazione

La clearance plasmatica totale del losartan e del metabolita attivo è circa 600 mL/min e 50 mL/min, rispettivamente, con clearance renale di circa 75 mL/min e 25 mL/min, rispettivamente. L’emivita terminale del losartan è di circa 2 ore e del metabolita è di circa 6-9 ore. Dopo singole dosi di losartan somministrate per via orale, circa il 4% della dose viene escreto invariato nelle urine e circa il 6% viene escreto nelle urine come metabolita attivo. L’escrezione biliare contribuisce all’eliminazione del losartan e dei suoi metaboliti. A seguito di losartan marcato con 14C per via orale, circa il 35% della radioattività viene recuperato nelle urine e circa il 60% nelle feci. A seguito di una dose endovenosa di losartan marcato con 14C, circa il 45% della radioattività viene recuperata nelle urine e il 50% nelle feci. Né il losartan né il suo metabolita si accumulano nel plasma in caso di dosaggio ripetuto una volta al giorno.

Popolazioni speciali

Pediatrico

I parametri farmacocinetici dopo dosi multiple di losartan (dose media 0.7 mg/kg, range0.36 a 0.97 mg/kg) come compressa a 25 pazienti ipertesi di età compresa tra 6 e 16 anni sono mostrati nella tabella 4. La farmacocinetica del losartan e del suo metabolita attivo era generalmente simile nei gruppi di età studiati e simile ai dati farmacocinetici storici negli adulti. I principali parametri farmacocinetici negli adulti e nei bambini sono mostrati nella tabella sottostante.

Tabella 2: Parametri farmacocinetici negli adulti ipertesi e nei bambini di età compresa tra 6 e16 a seguito di dosaggio multiplo

	Adulti somministrati 50 mg una volta al giorno per 7 giorni N=12		Età 6-16 dato 0.7 mg/kg una volta al giorno per 7 giorni N=25
	Parent	Attivo Metabolita attivo	Parent	Metabolita attivo
AUC0-24 (ng-hr/mL)*	442 ± 173	1685 ± 452	368 ± 169	1866 ± 1076
CMAX (ng/mL)*	224 ± 82	212 ± 73	141 ± 88	222 ± 127
T1/2 (h)†	2.1 ± 0,70	7,4 ± 2,4	2,3 ± 0,8	5,6 ± 1,2
TPEAK (h)‡	0,9	3,5	2,0	4.1
CLREN (mL/min)*	56 ± 23	20 ± 3	53 ± 33	17 ± 8
* Media ± deviazione standard † Media armonica e deviazione standard deviazione ‡ Mediana

La biodisponibilità della formulazione della sospensione è stata confrontata con il losartan in compresse in adulti sani.La sospensione e la compressa sono simili nella loro biodisponibilità per quanto riguarda sia il losartan che il metabolita attivo.

Geriatrico e di genere

La farmacocinetica del losartan è stata studiata negli anziani (65-75 anni) e in entrambi i generi. Le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo sono simili negli anziani e nei giovani ipertesi. Le concentrazioni plasmatiche di losartan erano circa due volte più alte nei femalehypertensives che negli ipertesi maschi, ma le concentrazioni del metabolita attivo erano simili nei maschi e nelle femmine. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

La razza

Le differenze farmacocinetiche dovute alla razza non sono state studiate.

Insufficienza renale

Dopo la somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche e le AUC di losartan e del suo metabolita attivo sono aumentate del 50-90% nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina da 50 a 74 mL/min) o moderata (clearance della creatinina da 30 a 49 mL/min). In questo studio, la clearance renale è stata ridotta del 55-85% sia per il losartan che per il suo metabolita attivo nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. Né il losartan né il suo metabolita attivo possono essere rimossi dall’emodialisi.

Insufficienza epatica

Dopo la somministrazione orale in pazienti con cirrosi epatica alcolica da lieve a moderata, le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo erano, rispettivamente, 5 volte e circa 1,7 volte quelle in giovani volontari maschi. Rispetto ai soggetti normali, la clearance plasmatica totale del losartan nei pazienti con insufficienza epatica era circa il 50% più bassa e la biodisponibilità orale era circa raddoppiata. Utilizzare una dose iniziale di 25 mg per i pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. COZAAR non è stato studiato in pazienti con grave insufficienza epatica.

Interazioni farmacologiche

Non sono state trovate interazioni farmacologiche clinicamente significative negli studi sul losartan potassio con idroclorotiazide, digossina, warfarin, cimetidina e fenobarbital. Tuttavia, è stato dimostrato che la rifampicina diminuisce l’AUC del losartan e del suo metabolita attivo rispettivamente del 30% e del 40%. Il fluconazolo, un inibitore del citocromo P450 2C9, ha diminuito l’AUC del metabolita attivo di circa il 40%, ma ha aumentato l’AUC di losartan di circa il 70% dopo dosi multiple. La conversione del losartan nel suo metabolita attivo dopo la somministrazione endovenosa non è influenzata dal ketoconazolo, un inibitore del P450 3A4. L’AUC del metabolita attivo dopo losartan orale non è stata influenzata da eritromicina, un inibitore della P450 3A4, ma l’AUC di losartan è stata aumentata del 30%.

Le conseguenze farmacodinamiche dell’uso concomitante di losartan e degli inibitori della P450 2C9 non sono state esaminate. I soggetti che non metabolizzano il losartan al metabolita attivo hanno dimostrato di avere un difetto aspecifico e raro nel citocromo P450 2C9. Questi dati suggeriscono che la conversione del losartan al suo metabolita attivo è mediata principalmente dal P450 2C9 e non dal P450 3A4.

Studi clinici

Ipertensione

Ipertensione degli adulti

Gli effetti antipertensivi di COZAAR sono stati dimostrati principalmente in 4 studi controllati con placebo, da 6 a 12 settimane, con dosaggi da 10 a 150 mg al giorno in pazienti con pressione diastolica al basale di 95-115. Gli studi hanno permesso di confrontare due dosi (50-100 mg/giorno) come regimi una volta al giorno o due volte al giorno, di confrontare gli effetti di picco e di depressione e di confrontare la risposta in base a sesso, età e razza. Tre studi aggiuntivi hanno esaminato gli effetti antipertensivi del losartan e dell’idroclorotiazide in combinazione.

I 4 studi sulla monoterapia con losartan hanno incluso un totale di 1075 pazienti randomizzati a diverse dosi di losartan e 334 al placebo. Le dosi da 10 e 25 mg hanno prodotto un certo effetto al picco (6 ore dopo la somministrazione) ma risposte di depressione (24 ore) piccole e inconsistenti. Dosi di 50, 100 e 150 mg una volta al giorno hanno prodotto diminuzioni medie sistoliche/diastoliche statisticamente significative della pressione sanguigna, rispetto al placebo nell’intervallo di 5.5-10.5/3.5-7.5 mmHg, con la dose da 150 mg che non ha dato un effetto maggiore rispetto a 50-100 mg. Gli effetti di picco (6 ore) erano uniformemente, ma moderatamente, più grandi degli effetti di depressione, con il rapporto depressione-picco per le risposte sistoliche e diastoliche 50-95% e 60-90%, rispettivamente.5 mg) a losartan 50 mg una volta al giorno ha portato a riduzioni della pressione sanguigna aggiustate per placebo di 15.5/9.2 mmHg.

L’analisi dei sottogruppi di pazienti per età, sesso e razza ha mostrato che uomini e donne, e pazienti overand under 65, avevano risposte generalmente simili. COZAAR è stato efficace nel ridurre la pressione sanguigna indipendentemente dalla razza, anche se l’effetto è stato leggermente inferiore nei pazienti neri (di solito una popolazione a bassa renina).

Ipertensione pediatrica

L’effetto antipertensivo del losartan è stato studiato in uno studio che ha arruolato 177 pazienti pediatrici ipertesi dai 6 ai 16 anni di età. I bambini che pesavano <50 kg hanno ricevuto 2,5, 25 o 50 mg di losartan al giorno e i pazienti che pesavano ≥50 kg hanno ricevuto 5, 50 o 100 mg di losartan al giorno. Ai bambini del gruppo di dosaggio più basso è stato somministrato losartan in una formulazione in sospensione. La maggioranza dei bambini aveva un’ipertensione associata a malattie renali e urogenitali. La pressione sanguigna diastolica seduta (SiDBP) all’ingresso nello studio era superiore al livello del 95° percentile per l’età, il sesso e l’altezza del paziente. Alla fine delle tre settimane, il losartan ha ridotto la pressione sanguigna sistolica e diastolica, misurata al trogolo, in modo dose-dipendente. Nel complesso, le due dosi più alte (da 25 a 50 mg nei pazienti <50 kg; da 50 a 100 mg nei pazienti ≥50 kg) hanno ridotto la pressione diastolica di 5-6 mmHgpiù della dose più bassa utilizzata (2,5 mg nei pazienti <50 kg; 5 mg nei pazienti ≥50 kg). La dose più bassa, corrispondente a una dose media giornaliera di 0,07 mg/kg, non sembrava offrire un’efficacia antipertensiva coerente. Quando i pazienti sono stati randomizzati a continuare il losartan alle due dosi più alte o al placebo dopo 3 settimane di terapia, la pressione diastolica di base è aumentata nei pazienti con placebo tra 5 e 7 mmHgmore rispetto ai pazienti randomizzati a continuare il losartan. Quando la bassa dose di losartan è stata randomlywithdrawn, l’aumento della pressione diastolica trough era lo stesso in pazienti che ricevono placebo e inthose continuando losartan, ancora una volta suggerendo che la dose più bassa non ha avuto significativo antihypertensiveefficacy. Nel complesso, non sono state rilevate differenze significative nell’effetto antipertensivo complessivo del losartan quando i pazienti sono stati analizzati in base all’età (<, ≥12 anni) o al sesso. Mentre la pressione sanguigna era ridotta in tutti i sottogruppi razziali esaminati, troppo pochi pazienti non bianchi sono stati arruolati per confrontare la dose-risposta del losartan nel sottogruppo non bianco.

Pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra

Lo studio LIFE era uno studio multinazionale in doppio cieco che confrontava COZAAR e atenololo in 9193 pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra documentata da ECG. I pazienti con infarto del miocardio o ictus nei sei mesi precedenti la randomizzazione sono stati esclusi. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere una volta al giorno COZAAR 50 mg o atenololo 50 mg. Se l’obiettivo della pressione sanguigna (<140/90 mmHg) non è stato raggiunto, l’idroclorotiazide (12,5 mg) è stato aggiunto prima e, se necessario, la dose di COZAAR o atenololo è stata poi aumentata a 100 mg una volta al giorno. Se necessario, altri trattamenti antipertensivi (ad esempio, aumento della dose della terapia con idroclorotiazide a 25 mg o aggiunta di altra terapia diuretica, calcio-antagonisti, alfa-bloccanti, o agenti ad azione centrale, ma non ACE-inibitori, antagonisti dell’angiotensina II, orbeta-bloccanti) sono stati aggiunti al regime di trattamento per raggiungere l’obiettivo della pressione sanguigna.

Tra i pazienti randomizzati, 4963 (54%) erano donne e 533 (6%) erano neri. L’età media era di 67 anni con 5704 (62%) di età ≥65. Al basale, 1195 (13%) avevano il diabete, 1326 (14%) avevano un’ipertensione sistolica isolata, 1469 (16%) avevano una malattia coronarica e 728 (8%) avevano una malattia cerebrovascolare. La durata media del follow-up era di 4,8 anni. Alla fine dello studio o all’ultima visita prima di un endpoint primario, il 77% del gruppo trattato con COZAAR e il 73% del gruppo trattato con atenololo stava ancora assumendo i farmaci dello studio. Dei pazienti che stavano ancora assumendo i farmaci dello studio, le dosi medie di COZAAR e atenololo erano entrambe di circa 80 mg/die, e il 15% stava assumendo atenololo o losartan come monoterapia, mentre il 77% stava ricevendo anche idroclorotiazide (ad una dose media di 20 mg/die in ciascun gruppo). La riduzione della pressione sanguigna misurata all’inizio era simile per entrambi i gruppi di trattamento, ma la pressione sanguigna non è stata misurata in qualsiasi altro momento della giornata. Alla fine dello studio o all’ultima visita prima di un endpoint primario, le pressioni sanguigne medie erano144.1/81.3 mmHg per il gruppo trattato con COZAAR e 145.4/80.9 mmHg per il gruppo trattato conatenololo; la differenza nella pressione sistolica (SBP) di 1.3 mmHg era significativa (p<0,001), mentre la differenza di 0,4 mmHg nella pressione diastolica (DBP) non era significativa (p=0,098).

L’endpoint primario era la prima occorrenza di morte cardiovascolare, ictus non fatale o infarto miocardico non fatale. I pazienti con eventi non fatali sono rimasti nello studio, in modo che ci fosse anche un esame del primo evento di ogni tipo anche se non era il primo evento (ad esempio, un ictus dopo un infarto miocardico iniziale sarebbe stato contato nell’analisi dell’ictus). Il trattamento con COZAAR ha comportato una riduzione del 13% (p=0,021) del rischio dell’endpoint primario rispetto al gruppo atenololo (vedi Figura 1 e Tabella 3); questa differenza è stata principalmente il risultato di un effetto sull’ictus fatale e non fatale. Il trattamento con COZAAR ha ridotto il rischio di ictus del 25% rispetto all’atenololo (p=0,001) (vedi Figura 2 e Tabella 3).

Figura 1: Stime Kaplan-Meier dell’endpoint primario del tempo di morte cardiovascolare, ictus non fatale o infarto miocardico non fatale nei gruppi trattati con COZAAR e atenololo. La riduzione del rischio è aggiustata per il punteggio di rischio Framingham al basale e il livello di ipertrofia ventricolare sinistra elettrocardiografica.

Figura 2: Stime Kaplan-Meier del tempo all’ictus fatale/non fatale nei gruppi trattati con COZAAR e atenololo. La riduzione del rischio è aggiustata per il punteggio di rischio Framingham al basale e il livello di ipertrofia ventricolare sinistra elettrocardiografica.

La tabella 3 mostra i risultati per l’endpoint primario composito e i singoli endpoint. L’endpoint primario era la prima occorrenza di ictus, infarto miocardico o morte cardiovascolare, analizzato utilizzando un approccio ITT. La tabella mostra il numero di eventi per ogni componente in due modi diversi. I componenti dell’endpoint primario (come primo evento) contano solo gli eventi che definiscono l’endpoint primario, mentre gli endpoint secondari contano tutti i primi eventi di un particolare tipo, che siano stati preceduti o meno da un altro tipo di evento.

Tabella 3: Incidenza degli eventi endpoint primari

	COZAAR		Atenololo		Riduzione del rischio †	95% CI	p-Valore
	N (%)	Rate*	N (%)	Rate*
Primary Composite Endpoint	508 (11)	23.8	588 (13)	27.9	13%	2% al 23%	0.021
Componenti dell’endpoint primario composito (come primo evento)
Stroke (non fatale)	209 (5)		286 (6)
Infarto miocardico (non fatale)	174 (4)				168 (4)
Mortalità cardiovascolare	125 (3)		134 (3)
Esiti secondari (in qualsiasi momento dello studio)
Stroke (fatal/nonfatal)		232 (5)	10.8	309 (7)	14,5	25%	11% a 37%	0,001
Infarto miocardico (fatale/non fatale)	198 (4)	9.2	188 (4)	8.7	-7%	-13% al 12%	0.491
Mortalità cardiovascolare	204 (4)	9.2	234 (5)	10.6	11%	-7% al 27%	0,206
Dovuta a CHD	125 (3)	5,6	124 (3)	5,6	-3%	-32% al 20%	0.839
Dovuto a ictus	40 (1)	1.8	62 (1)	2.8	35%	4% a 67%	0.032
	Altro‡	39 (1)	1.8	48 (1)	2.2	16%	-28% al 45%	0.411
* Tasso per 1000 anni-paziente di follow-up † Aggiustato per il punteggio di rischio Framingham al basale e il livello di ipertrofia ventricolare sinistra elettrocardiografica ‡ Morte per insufficienza cardiaca, malattia vascolare non-coronarica, embolia polmonare, o una causa cardiovascolare diversa da ictus o malattia coronarica

Anche se lo studio LIFE ha favorito COZAAR su atenololo rispetto all’endpoint primario (p=0.021), questo risultato proviene da un singolo studio e, pertanto, è meno convincente della differenza tra COZAARe placebo. Anche se non misurata direttamente, la differenza tra COZAAR e il placebo è convincente perché è dimostrato che l’atenololo è di per sé efficace (rispetto al placebo) nel ridurre gli eventi cardiovascolari, compreso l’ictus, nei pazienti ipertesi.

Altri endpoint clinici dello studio LIFE erano: mortalità totale, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o anginapectoris, procedure di rivascolarizzazione coronarica o periferica e arresto cardiaco rianimato. Non c’erano differenze significative nei tassi di questi endpoint tra i gruppi COZAAR e atenololo.

Per l’endpoint primario e l’ictus, gli effetti di COZAAR nei sottogruppi di pazienti definiti per età, sesso, razza e presenza o assenza di ipertensione sistolica isolata (ISH), diabete e storia di malattia cardiovascolare (CVD) sono mostrati nella figura 3 di seguito. Le analisi dei sottogruppi possono essere difficili da interpretare e non si sa se queste rappresentano vere differenze o effetti casuali.

Figura 3: Eventi endpoint primari† nei sottogruppi demografici

Nefropatia nei pazienti diabetici di tipo 2

Lo studio RENAAL era uno studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, studio multicentrico condotto in tutto il mondo in 1513 pazienti con diabete di tipo 2 con nefropatia (definita come creatinina sierica 1.3 to3.0 mg/dL nelle femmine o nei maschi ≤60 kg e 1.5 to 3.0 mg/dL nei maschi >60 kg e proteinuria ).

I pazienti sono stati randomizzati a ricevere COZAAR 50 mg una volta al giorno o placebo su uno sfondo di terapia antipertensiva convenzionale esclusi ACE inibitori e antagonisti dell’angiotensina II. Dopo un mese, gli investigatori sono stati istruiti a titolare il farmaco di studio a 100 mg una volta al giorno se l’obiettivo della pressione sanguigna di trogolo (140/90 mmHg) non è stato raggiunto. Nel complesso, il 72% dei pazienti ha ricevuto il dosemore di 100 mg al giorno per più del 50% del tempo in cui hanno assunto il farmaco in studio. Poiché lo studio è stato progettato per ottenere il controllo della pressione sanguigna uguale in entrambi i gruppi, altri agenti antipertensivi (diuretici, bloccanti dei canali del calcio, alfa- o beta-bloccanti, e agenti ad azione centrale) potrebbe essere aggiunto come necessario in entrambi i gruppi. I pazienti sono stati seguiti per una durata media di 3,4 anni.

La popolazione dello studio era diversa per quanto riguarda la razza (asiatici 16,7%, neri 15,2%, ispanici 18,3%, bianchi 48,6%). Nel complesso, il 63,2% dei pazienti erano uomini e il 66,4% aveva meno di 65 anni. Quasi tutti i pazienti (96,6%) avevano una storia di ipertensione, e i pazienti sono entrati nello studio con una creatinina media di 1,9 mg/dl e una proteinuria media (albumina urinaria/creatinina) di 1808 mg/g al baseline.

L’endpoint primario dello studio era il tempo fino al primo verificarsi di uno dei seguenti eventi: raddoppio della creatinina sierica, malattia renale allo stadio terminale (ESRD) (necessità di dialisi o trapianto), o morte. Il trattamento con COZAAR ha portato a una riduzione del rischio del 16% in questo endpoint (vedi Figura 4 e Tabella 4). Il trattamento con COZAAR ha anche ridotto il raddoppio sostenuto della creatinina sierica del 25% e l’ESRD del 29% come endpoint separati, ma non ha avuto alcun effetto sulla mortalità complessiva (vedi tabella 4).

La pressione sanguigna media al basale era 152/82 mmHg per COZAAR più la terapia antipertensiva convenzionale e 153/82 mmHg per il placebo più la terapia antipertensiva convenzionale. Alla fine dello studio, le pressioni sanguigne medie erano 143/76 mmHg per il gruppo trattato con COZAAR e 146/77 mmHg per il gruppo trattato con placebo.

Figura 4: Curva Kaplan-Meier per l’endpoint primario composito di raddoppio della creatinina sierica, malattia renale allo stadio finale (necessità di dialisi o trapianto) o morte.

Tabella 4: Incidenza degli eventi dell’endpoint primario

	Incidenza		Riduzione del rischio	95% C.I.	p- Valore
	Losartan	Placebo
Primary Composite Endpoint	43.5%	47,1%	16,1%	2,3% a 27,9%	0.022
Raddoppio della creatinina sierica, ESRD e morte come primo evento
	Raddoppio della creatinina sierica	21.6%	26.0%
ESRD	8.5%	8.5%
Morte	13.4%	12,6%
Incidenza totale di raddoppio della creatinina sierica, ESRD e morte
	Radoppio della creatinina sierica	21.6%	26,0%	25,3%	7,8% al 39,4%	0.006
ESRD	19,6%	25,5%	28,6%	11,5% a 42,4%	0.002
Morte	21,0%	20,3%	-1,7%	-26,9% al 18,6%	0.884

Gli endpoint secondari dello studio erano la variazione della proteinuria, la variazione del tasso di progressione della malattia renale, e il composito di morbilità e mortalità per cause cardiovascolari (ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, infarto miocardico, rivascolarizzazione, ictus, ospedalizzazione per angina instabile o morte cardiovascolare). Rispetto al placebo, COZAAR ha ridotto significativamente la proteinuria di una media del 34%, un effetto che era evidente entro 3 mesi dall’inizio della terapia, e ha ridotto significativamente il tasso di declino della velocità di filtrazione glomerulare durante lo studio del 13%, come misurato dal reciproco della concentrazione di creatinina nel siero. Gli effetti favorevoli di COZAAR sono stati osservati nei pazienti che assumevano anche altri farmaci anti-ipertensivi (non erano ammessi antagonisti del recettore dell’angiotensina II e inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina), agenti ipoglicemici orali e agenti per la riduzione dei lipidi.

Per l’endpoint primario e l’ESRD, gli effetti di COZAAR nei sottogruppi di pazienti definiti per età, sesso e razza sono mostrati nella tabella 5 qui sotto. Le analisi dei sottogruppi possono essere difficili da interpretare e non è noto se queste rappresentino vere differenze o effetti casuali.

Tabella 5: Risultati di efficacia nei sottogruppi demografici

	No. di pazienti	Endpoint primario composito			ESRD
		COZAAR Event Rate %	Placebo Event Rate %	Hazard Ratio (95% CI)	COZAAR Event Rate %	Placebo Evento Rate %	Hazard Ratio (95% CI)
Risultati complessivi	1513	43.5	47.1	0.84 (0.72, 0.98)	19.6	25.5	0.71 (0.58, 0.89)
Età
<65 anni	1005	44.1	49.0	0.78 (0.65, 0.94)	21.1	28.5	0.67 (0.52, 0.86)
≥65 anni	508	42.3	43.5	0.98 (0.75, 1.28)	16.5	19.6	0.85 (0.56, 1.28)
Gender
Femminile	557	47.8	54.1	0.76 (0.60, 0.96)	22.8	32.8	0.60 (0.44, 0.83)
Maschio	956	40.9	43.3	0.89 (0.73, 1.09)	17.5	21.5	0.81 (0.60, 1.08)
Race
Asiatico	252	41.9	54.8	0.66 (0.45, 0.95)	18.8	27.4	0.63 (0.37, 1.07)
	Nero	230	40.0	39.0	0.98 (0.65, 1.50)	17.6	21.0	0.83 (0.46, 1.52)
	Ispanico	277	55.0	54.0	1.00 (0.73, 1.38)	30.0	28.5	1.02 (0.66, 1.59)
	Bianco	735	40.5	43.2	0.81 (0.65, 1.01)	16.2	23.9	0.60 (0.43, 0.83)