Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors for cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression

La nostra meta-analisi ha mostrato che tra i pazienti con shock cardiogeno che complica l’infarto miocardico acuto, l’uso aggiuntivo di GPI può essere efficace e sicuro. Nel complesso, la mortalità a 30 giorni e a 1 anno è stata quasi dimezzata con l’uso di GPI rispetto al solo trattamento standard. La coorte di pazienti che non hanno ricevuto una IABP ha beneficiato maggiormente dell’uso di GPI. Tuttavia, questa riduzione della mortalità a breve termine sembrava essere più importante prima del 2000, poiché questo beneficio è scomparso se si analizzano solo gli studi più recenti. Il trattamento aggiuntivo GPI è stato analogamente associato al successo angiografico: c’è stato un aumento di 2 volte delle probabilità di ottenere un flusso TIMI 3 dopo il PCI in questo gruppo. Inoltre, l’uso di GPI in aggiunta alla cura standard ha mostrato un buon profilo di sicurezza in quanto non ha aumentato il rischio di eventi emorragici maggiori.

Tutti gli studi tranne uno (Praga-7) erano di natura osservazionale. In questi studi, l’uso di GPI e la strategia di rivascolarizzazione erano a discrezione dell’operatore e variavano a seconda del tempo e del contesto. Gli studi più vecchi includevano un basso numero di pazienti con PCI con impianto di stent; come in uno studio, l’angioplastica con solo palloncino rappresentava il 57% di tutti i PCI. La maggior parte della doppia terapia antipiastrinica consisteva in ticlopidina o clopidogrel più aspirina. Fino al 2011, le dosi di carico antipiastriniche consistevano in aspirina e/o clopidogrel. Più recentemente, il prasugrel o una dose di carico di ticagrelor è stato utilizzato per lo più in concomitanza con l’aspirina. Abciximab è stato somministrato in bolo seguito da un’infusione continua. Solo una piccola parte dei pazienti è stata trattata con un IPG diverso da abciximab. Lo studio Praga-7 differiva da questi studi osservazionali per il fatto che un gruppo è stato randomizzato per ricevere la somministrazione anticipata di abciximab in aggiunta alla terapia standard, mentre nel gruppo di controllo, abciximab è stato somministrato se ritenuto necessario dall’operatore. Questo studio ha incluso non solo pazienti in shock cardiogeno ma anche pazienti a rischio di evoluzione in shock cardiogeno; infatti, solo 47 degli 80 pazienti inclusi erano considerati di classe Killip-Kimbal IV. Kanic et al. hanno incluso anche pazienti rianimati da morte improvvisa (161 su 261 pazienti), non solo pazienti in shock cardiogeno. Vedere la tabella 1 per ulteriori dettagli. Nonostante le diverse definizioni di shock cardiogeno, tutti i pazienti inclusi sono stati considerati malati critici.

Un’analisi dal 2005 al 2013 ha mostrato una riduzione nell’uso di GPI dal 76 al 53% , e un altro studio ha mostrato una diminuzione simile dal 93% nel 2010 al 44% nel 2014 . La bivalirudina e i nuovi inibitori P2Y12 (prasugrel/ticagrelor) sono stati usati meno spesso nel gruppo GPI. Tuttavia, in un’analisi multivariabile, l’anno di ammissione non era un fattore predittivo di un esito peggiore. I pazienti più giovani senza necessità di supporto IABP o intubazione orotracheale hanno avuto più probabilità di ricevere il trattamento con abciximab. Non sono state notate differenze tra i gruppi per quanto riguarda la ventilazione invasiva e il supporto IABP. Infine, non possiamo fare ipotesi riguardo alla terapia medica standard in quanto non era dettagliata in nessuno degli studi inclusi.

Antoniucci et al. hanno suggerito che il beneficio clinico di GPI non era correlato alla pervietà dell’arteria correlata all’infarto, in quanto non vi era alcun beneficio negli eventi correlati alla riocclusione del vaso, come il reinfarto o la necessità di ripetere la rivascolarizzazione. Inoltre, la maggior parte dei decessi erano dovuti a insufficienza ventricolare refrattaria, indipendentemente dalla presenza di un vaso brevettato. È stato ipotizzato che abciximab previene il MI ricorrente non solo attraverso la sua potente attività antipiastrinica, ma anche a causa dei suoi possibili effetti anti-infiammatori, permettendo un rapido recupero della funzione vascolare coronarica nel microcircolo. L’effetto positivo sulla microvasculatura coronarica è mediato dall’inibizione dell’interazione diretta di piastrine e leucociti con l’endotelio riperfuso, insieme ad una diminuita embolizzazione distale degli aggregati piastrinici Abciximab permette anche un recupero più rapido del movimento della parete regionale e della funzione ventricolare. Questo è fondamentale nei pazienti con shock cardiogeno e può, in parte, spiegare i migliori risultati di mortalità che abbiamo trovato.

Nonostante i nostri risultati, è difficile sostenere senza riserve l’uso aggiuntivo di routine di GPI nei pazienti con shock cardiogeno nell’era dei nuovi inibitori P2Y12 e delle nuove strategie di rivascolarizzazione, poiché erano sottorappresentati in questa meta-analisi. Abbiamo cercato di superare questo handicap eseguendo un’analisi di sensibilità escludendo gli studi che includevano pazienti prima del 2000. Abbiamo scelto questa data a causa della pubblicazione dello studio SHOCK nel 1999. Questo studio è stato il primo studio prospettico randomizzato nello shock cardiogeno. La rivascolarizzazione precoce di emergenza con innesto di bypass coronarico o PCI è stata confrontata con una strategia di stabilizzazione medica iniziale con terapia farmacologica e IABP. Il tasso di mortalità a 6 mesi è stato significativamente migliorato nel gruppo di rivascolarizzazione precoce, anche se nessuna differenza è stata notata sulla mortalità a 30 giorni. Ha avuto un forte impatto sulla cura clinica in MI complicato da shock cardiogeno come rivascolarizzazione precoce non era cura standard clinico prima che. Infatti, il vantaggio conferito da GPI nella mortalità a breve termine è scomparso dopo l’esclusione degli studi più vecchi, pur mantenendo il beneficio di sopravvivenza a lungo termine. Tuttavia, l’uso di GPI per via endovenosa e la loro rapida insorgenza d’azione possono denotare un importante vantaggio per il loro utilizzo in questo contesto. Il nuovo inibitore IV P2Y12 cangrelor sta mostrando buoni risultati nei pazienti con shock cardiogeno, ma molto deve ancora essere chiarito sul suo uso.

Impatto dell’uso di GPI sulla mortalità

Concordando con i nostri risultati che mostrano un impatto positivo sulla prognosi, quattro altri studi hanno trovato che la terapia con abciximab migliora il risultato a 30 giorni della PCI primaria nello shock cardiogeno. Altri studi, che non sono stati inclusi nell’analisi, sostengono anche il beneficio dell’uso aggiuntivo di GPI sulla mortalità in ospedale e a 30 giorni. In uno studio più ampio, tuttavia, l’uso di abciximab non era un predittore di morte dopo aggiustamento multivariabile. L’unico studio controllato randomizzato incluso nell’analisi corrente (studio Praga-7) non ha mostrato un beneficio dall’abciximab pre-procedurale di routine rispetto all’uso selettivo (35% dei pazienti nel gruppo di controllo) durante l’intervento. Molti fattori possono contribuire a questo. In primo luogo, lo studio ha permesso l’inclusione di pazienti non solo in shock cardiogeno, ma anche a rischio di shock cardiogeno. In secondo luogo, ha testato l’uso anticipato di routine di abciximab. In terzo luogo, l’uso selettivo di abciximab, quando ritenuto necessario dall’operatore, era consentito nel gruppo di controllo. Allo stesso modo, lo studio ADMIRAL non ha mostrato benefici dell’uso di GPI nello shock cardiogeno sull’esito combinato di morte, reinfarto o rivascolarizzazione urgente dei vasi bersaglio. Per quanto riguarda gli esiti a lungo termine, anche se 1 studio ha mostrato che l’uso di abciximab non era un predittore indipendente di morte a 1 anno di follow-up, altri 2 hanno mostrato risultati coerenti con una migliore sopravvivenza a 1 anno prevista da GPI.

In generale, la mortalità a 30 giorni e a 1 anno erano entrambi quasi dimezzati nel gruppo GPI nella nostra meta-analisi. Questo può essere spiegato, in parte, dall’alta potenza di GPI, dalla rapida insorgenza dell’azione e dalla via di somministrazione IV: queste caratteristiche gli offrono un ruolo speciale nei pazienti instabili. Finora, i più comuni inibitori della P2Y12, ad eccezione del cangrelor, sono stati disponibili solo in forma di pillola. Quindi, nel contesto dello shock, molti pazienti possono non avere una via orale brevettata e, anche se ce l’hanno, la gastroparesi e l’assorbimento ritardato possono compromettere l’efficacia di questi farmaci antipiastrinici; inoltre, questi farmaci di solito hanno un tempo più lungo per l’insorgenza dell’inibizione piastrinica, anche nei pazienti stabili. Un rapporto ha dimostrato che in pazienti comatosi dopo un arresto cardiaco sottoposti a PCI, il carico di clopidogrel non ha influenzato significativamente la funzione piastrinica durante le prime 48 ore, in contrasto con l’eptifibatide, che ha prodotto una profonda inibizione piastrinica.

Successo angiografico: Flusso TIMI 3 dopo PCI

I nostri risultati hanno dimostrato che l’uso di GPI in aggiunta alla terapia standard era associato a un aumento di 2 volte della probabilità di ottenere un flusso TIMI 3 dopo PCI. Ad eccezione dello studio Praga-7, che non ha trovato differenze nel flusso TIMI dopo la PCI tra i gruppi, tutti gli studi che riportano questi dati sono concordi con i nostri risultati (73-79% nel gruppo GPI vs. 55-65% nel gruppo di cura standard). Questi risultati rafforzano l’efficacia di GPI in questo contesto, poiché la maggior parte degli studi ha incluso pazienti ai quali GPI è stato prescritto a discrezione dell’operatore. Questo probabilmente significa, secondo le attuali raccomandazioni delle linee guida, che la maggior parte dei pazienti che ricevevano GPI aveva un carico trombotico più elevato e, anche così, il flusso TIMI 3 dopo la PCI era più probabile in questo gruppo.

Endpoint di sicurezza: effetto sul sanguinamento maggiore

Nella nostra meta-analisi, GPI ha mostrato un buon profilo di sicurezza. Nonostante i diversi criteri per le definizioni di emorragia maggiore, le segnalazioni di emorragia maggiore variavano dall’1 al 10% nel gruppo GPI e dal 3 al 12,5% nel gruppo del trattamento standard. C’era coerenza tra gli studi che l’uso di GPI non ha aumentato il rischio di sanguinamento maggiore rispetto al trattamento standard. Anche se teoricamente l’uso aggiuntivo di GPI potrebbe contribuire ad aumentare il rischio di sanguinamento, una considerazione importante può essere il fatto che la maggior parte degli studi ha incluso pazienti trattati con GPI a discrezione dell’operatore. Nella nostra meta-analisi, non è stata notata alcuna differenza tra i gruppi per quanto riguarda l’età; altri importanti fattori di rischio di sanguinamento e comorbidità possono essere variati tra i gruppi e sono stati probabilmente considerazioni importanti nelle decisioni degli operatori. Questo potrebbe indurre un bias di selezione che non siamo stati in grado di controllare. Inoltre, piccole differenze nelle definizioni di emorragia maggiore variavano tra gli studi e le emorragie minori non erano riportate in tutti gli studi inclusi.

Limitazioni

La maggior parte degli studi inclusi aveva un disegno osservazionale, e c’erano anche alcune piccole differenze nei criteri di inclusione per ogni studio, compresa l’eterogeneità nelle definizioni di shock cardiogeno e l’arruolamento di pazienti ammessi con arresto cardiaco ma non shock. La maggior parte degli studi è stata anche condotta nell’era del clopidogrel e può riflettere diversi standard di cura, non solo per quanto riguarda la terapia antipiastrinica ma anche le strategie di rivascolarizzazione e angioplastica. Abbiamo cercato di superare alcune di queste limitazioni conducendo un’analisi di sensibilità. Non si sa ancora se questi risultati verrebbero replicati nell’ambito dell’uso generalizzato di inibitori P2Y12 più potenti con un’insorgenza d’azione più rapida.