Inbreeding and risk of late onset complex disease | Journal of Medical Genetics

DISCUSSIONE

L’impatto dell’inbreeding su riproduzione, mortalità infantile e disturbi mendeliani è ben documentato.2,3 Al contrario, molto poco è stato pubblicato sugli effetti dell’inbreeding sulle malattie ad esordio tardivo. Questo nonostante il fatto che l’inbreeding possa avere una maggiore influenza sui tratti ad insorgenza tardiva rispetto ai tratti che sono soggetti a selezione precoce.6,7 Questo studio mostra un importante effetto dell’inbreeding su diverse malattie ad insorgenza tardiva geneticamente complesse che sono di grande importanza per la salute pubblica. Questo è coerente con la nostra proposta che un’importante influenza genetica su questi disturbi è mediata da numerosi alleli recessivi deleteri, suggerendo che l’inbreeding aumenta il rischio di malattia come risultato di una maggiore omozigosi.9

Validità dei risultati

È importante considerare se questi risultati possono essere spiegati dal caso, da bias o da confondimento.

Caso

Il fatto che questa fosse la nostra principale ipotesi a priori, insieme ai livelli di significatività statistica riportati, depone fortemente contro il caso come spiegazione di questi risultati.

Bias

Per quanto riguarda i bias di selezione, i 480 individui sui quali siamo stati in grado di ottenere dati sull’esito della malattia erano un sottoinsieme della coorte originale del 1979-81. Tuttavia, i dati del censimento hanno rivelato che la ragione principale per la perdita di follow-up, oltre ai decessi dei membri della coorte, è stata l’emigrazione dai villaggi nel corso del periodo di 20 anni, che non dovrebbe comportare bias sostanziali.

Per quanto riguarda i bias di misurazione, non crediamo che i risultati della malattia siano stati accertati o registrati in modo diverso tra gli individui che differivano per stato di consanguineità. I criteri clinici standard ed espliciti sono stati adottati dai due medici dello studio, che erano ciechi allo stato di consanguineità degli individui. Inoltre, i risultati non possono essere spiegati da pratiche diagnostiche diverse nei diversi villaggi, poiché il termine villaggio non è risultato statisticamente significativo nell’analisi di regressione logistica multipla (tranne che per la malattia coronarica).

Confondimento

Vari potenziali fattori di confondimento (età, sesso, stato del fumo, livello di istruzione, dieta generale, gruppo occupazionale, altezza, peso) sono stati misurati e i loro effetti aggiustati nell’analisi multivariata. Anche se un certo grado di imprecisione è inevitabile nella misurazione di alcuni di questi fattori, non crediamo che il confondimento avrebbe potuto spiegare i grandi e consistenti effetti dimostrati.

Fattori che supportano la validità dei dati

Diversi fattori supportano la validità dei dati. In primo luogo, i risultati supportano la nostra ipotesi precedente e sono coerenti con risultati simili sull’ipertensione nella stessa popolazione10 e con altri rapporti sugli effetti dell’inbreeding sulla pressione sanguigna.8,11-15 In secondo luogo, la forza complessiva dell’effetto esclude la possibilità di distorsioni o confusioni. In terzo luogo, abbiamo presentato argomenti dettagliati che i meccanismi biologicamente plausibili alla base di questo effetto sono coerenti con la teoria genetica della popolazione e le osservazioni in una vasta gamma di organismi.9 Infine, i dati sono coerenti con i pochi altri rapporti pubblicati di effetti di inbreeding sulle malattie ad insorgenza tardiva in cui l’inbreeding è stato misurato piuttosto che auto segnalato (tabella 4).

Grandezza dell’effetto inbreeding nelle malattie ad insorgenza tardiva

La grandezza dell’effetto inbreeding sulla prevalenza della malattia era grande. Tuttavia, l’effetto sulla prevalenza di ictus e malattie coronariche, per esempio, è coerente con il nostro precedente rapporto di un aumento della pressione diastolica di 2 mm Hg per un aumento di F di 0,01,10 e sia gli studi di coorte che gli studi randomizzati mostrano che un aumento di 5 mm Hg della pressione diastolica è associato a un aumento del 33% del rischio di ictus e un aumento del 20% del rischio di malattie cardiache ischemiche.21 La dimensione dell’effetto è supportata dalle uniche due stime precedentemente pubblicate dell’inbreeding sulla pressione sanguigna che abbiamo potuto identificare in altre popolazioni isolate.8,11

L’ampio effetto potrebbe riflettere la maggiore influenza dell’inbreeding sui tratti ad insorgenza tardiva rispetto ai tratti soggetti a selezione precoce.6,7 È anche possibile che una bassa variazione ambientale, o la sottostima di F a causa di individui imparentati attraverso linee di discendenza multiple, contribuiscano alla dimensione dell’effetto di inbreeding in queste popolazioni isolate.8,11,15,22 L’analisi ecologica a livello di villaggio (tabella 2) suggerisce un effetto di inbreeding sulla prevalenza di epilessia e schizofrenia, ma non c’erano abbastanza eventi di risultato per permettere un’analisi a livello individuale. L’effetto dell’inbreeding è stato mostrato in sette delle altre otto malattie studiate. La mancanza di effetti osservati dell’inbreeding sul diabete di tipo 2 può riflettere la minore ereditabilità e le più forti influenze ambientali coinvolte nell’eziologia di questa condizione23 o componenti ereditabili che sono principalmente additive o dominanti piuttosto che recessive.

Meccanismo degli effetti dell’inbreeding nelle malattie ad insorgenza tardiva

Abbiamo sostenuto che la componente genetica delle malattie ad insorgenza tardiva può essere dovuta principalmente a un gran numero di varianti rare in numerosi geni – l’ipotesi malattia comune/variante rara (CD/RV).9 La possibilità che una frazione significativa della variazione genetica nei tratti complessi sia causata da alleli rari mantenuti dall’equilibrio mutazione-selezione è coerente con la vasta ricerca sulla genetica dei tratti quantitativi in organismi più semplici.7 Stime recenti24 suggeriscono che ogni persona porta, in media, 500-1200 mutazioni leggermente deleterie, la maggior parte delle quali sono rare e presenti in forma eterozigote. Molte di queste varianti diventeranno omozigoti negli individui inbred, che dovrebbero mostrare effetti corrispondentemente grandi. Abbiamo precedentemente riportato una stima di diverse centinaia di geni recessivi alla base dell’ipertensione umana,10 coerente con un sistema complesso e geneticamente molto variabile di controllo della pressione sanguigna e con il lavoro pubblicato da modelli animali spontanei e ingegnerizzati di ipertensione.25,26 I disturbi ad insorgenza tardiva oggetto di questo studio sono probabilmente altrettanto complessi a livello fisiologico, per cui ci si aspettano nuovamente effetti significativi dell’inbreeding.

L’effetto osservato dell’inbreeding sulla prevalenza di diverse malattie ad insorgenza tardiva è coerente con la presenza di molti alleli deleteri recessivi situati in tutto il genoma. È anche coerente con un effetto più generale di inbreeding, con una maggiore omozigosi a questi loci che porta ad un accumulo di piccoli effetti deleteri sulle vie omeostatiche, che cumulativamente aumentano il rischio di malattia. Questo suggerisce una maggiore sensibilità dei meccanismi omeostatici all’inbreeding in età avanzata, come previsto dai risultati negli animali.5,6 Il decadimento della capacità omeostatica dovrebbe anche portare a una ridotta capacità di rispondere adeguatamente a diversi stimoli. Questo è supportato dall’osservazione recentemente riportata che la ridotta sopravvivenza riscontrata negli animali consanguinei è maggiore nell’habitat naturale che in un ambiente di laboratorio controllato.27

I dati sull’inbreeding non consentono una facile distinzione tra i contributi relativi delle varianti comuni rispetto a quelle rare, ma informano due aspetti un po’ trascurati dell’architettura genetica alla base delle malattie complesse.9 In primo luogo, i risultati forniscono prove indirette a sostegno di una componente poligenica importante nella suscettibilità alle malattie. Il coefficiente di consanguineità si dimostra essere un predittore significativo di malattia coronarica, ictus, cancro, depressione, asma, gotta e ulcera peptica, con rischi attribuibili alla popolazione che variano tra 23% e 48% (tabella 3). In secondo luogo, la natura recessiva o parzialmente recessiva della suscettibilità alle malattie complesse ha ricevuto poca enfasi. Entrambi i fattori hanno implicazioni per l’identificazione dei singoli alleli di suscettibilità alla malattia. Se la suscettibilità alla malattia è davvero altamente poligenica, allora implica la necessità di ridurre la complessità fenotipica della “malattia” per mezzo di tratti quantitativi (QT) o sottogruppi di malattia geneticamente più semplici ma contribuenti. Quelli con valori estremi delle distribuzioni QT o l’età precoce malattia di insorgenza saranno quelli più probabile che porto alleli di suscettibilità di grande effetto e quindi per fornire una possibilità realistica di identificazione del gene. Una componente significativa della suscettibilità genetica sembra derivare da varianti che sono recessive o parzialmente recessive. Questo implica che lo studio delle popolazioni inbred sarebbe vantaggioso, come il dosaggio genico aumentato di tali varianti in individui inbred tenderà ad amplificare i loro effetti fenotipici rispetto alle popolazioni outbred, dove la maggior parte degli alleli sono presenti in eterozigoti.

Implicazioni per la salute pubblica

Le stime del rischio attribuibile alla popolazione da questo studio suggeriscono che il 23-48% dell’incidenza dei disturbi che mostrano un effetto inbreeding in questa popolazione può essere attribuito a inbreeding. Abbiamo precedentemente riportato che il 36% dell’incidenza dell’ipertensione in questa popolazione può essere attribuito all’inbreeding.10 Queste stime sono specifiche per questa popolazione e possono essere assenti o notevolmente più piccole in altre popolazioni. Tuttavia, l’inbreeding è altamente prevalente a livello globale e gli effetti dell’inbreeding possono spiegare alcune delle differenze osservate nella prevalenza della malattia tra le diverse popolazioni. I matrimoni consanguinei, definiti come un’unione tra individui imparentati come cugini di secondo grado o più stretti (equivalenti a F ⩾0.0156 nella loro progenie), sono stati prudentemente stimati all’1-10% di prevalenza tra 2811 milioni di persone a livello globale e al 20-50% di prevalenza tra 911 milioni.28,29 Inoltre, l’estensione dell’inbreeding anche nelle popolazioni outbred potrebbe essere stata sottostimata.30 Ulteriori dettagli, incluse tabelle aggiornate degli studi globali sulla consanguineità, possono essere trovati su www.consang.net. L’impatto globale dell’inbreeding sui disturbi ad insorgenza tardiva di importanza per la salute pubblica potrebbe quindi essere significativo in termini economici sanitari. Questo effetto può essere mediato dall’effetto di consanguineità osservato su importanti tratti fisiologici come la pressione sanguigna10 e il colesterolo,8 che hanno recentemente dimostrato di essere due dei più importanti determinanti dell’onere globale della malattia.31 Quando la consanguineità diminuisce a causa dell’aumento del movimento della popolazione e della commistione, anche la prevalenza dei disturbi ad insorgenza tardiva può diminuire, e poiché le comuni malattie ad insorgenza tardiva sono correlate alla longevità,32 questo può influenzare l’aspettativa di vita.