Infezioni fungine del SNC: approcci diagnostici e di trattamento

Mentre le infezioni fungine del sistema nervoso centrale (SNC) sono relativamente rare, sono diventate più comuni con il crescente numero di individui che sono immunocompromessi a causa del virus dell’immunodeficienza umana (HIV), terapie immunosoppressive e trapianti d’organo.1

Le infezioni fungine del SNC presentano molte sfide diagnostiche e terapeutiche e sono associate ad un alto tasso di mortalità. La meningoencefalite criptococcica è la più comune di queste infezioni e solitamente colpisce i pazienti con infezione da HIV non controllata. Nel 2014, il numero globale di casi associati all’HIV è stato di 223.100 (di cui si stima che il 72,8% si sia verificato nell’Africa sub-sahariana), con 181.000 morti.2

Mentre i pazienti immunocompromessi sono i più suscettibili alle infezioni fungine del SNC, esse possono verificarsi anche in pazienti immunocompetenti sottoposti a procedure invasive come la neurochirurgia e in pazienti esposti a dispositivi o farmaci contaminati. Nel 2012, per esempio, 384 pazienti hanno sviluppato una meningite fungina dopo l’iniezione di metilprednisolone contaminato da muffa.3 Inoltre, una forte esposizione ai funghi in regioni endemiche può portare all’infezione in individui immunocompetenti.

Caratteristiche cliniche

Anche se le caratteristiche cliniche “non sono necessariamente associate al gruppo tassonomico dei funghi… classificare le infezioni fungine in quelle causate da , e funghi dimorfici potrebbe essere utile nel guidare la diagnosi perché ogni gruppo condivide somiglianze nelle presentazioni cliniche”, secondo una recente revisione pubblicata in Lancet Neurology.4

Specie di Aspergillus. Le infezioni da aspergillo del sistema nervoso centrale sono tipicamente causate da Aspergillus fumigatus e “insorgono attraverso la diffusione ematogena dai siti primari di infezione (soprattutto polmonari) o da siti anatomici contigui, come i seni paranasali”. Mentre i sintomi sono in gran parte aspecifici, i segni più comuni includono febbre, difetti neurologici focali, convulsioni, stato mentale alterato e mancanza di risposta agli antibiotici ad ampio spettro. I risultati predominanti includono lesioni focali o ascessi cerebrali.

L’infezione del SNC con muffe non-aspergillus coinvolge più comunemente i mucormycetes, che tipicamente colpiscono le vie respiratorie. Altre muffe non-aspergillus, come Cladophialophora bantiana, Exophiala dermatitidis e Rhinocladiella mackenziei sono cause meno frequenti di infezione del SNC. Le caratteristiche cliniche predominanti dell’infezione del SNC dovuta a muffe non-aspergillus includono ascessi cerebrali e, meno comunemente, meningite e infezione primaria.

Specie di Cryptococcus. L’infezione del SNC dovuta a specie di Cryptococcus è più spesso causata da Cryptococcus neoformans, con C gattii come causa meno comune, e spesso nasce da un’infezione polmonare primaria. La meningoencefalite è una caratteristica tipica dell’infezione da Cryptococcus del SNC. I segni e i sintomi comuni includono mal di testa, nausea, vomito, alterazione della vista, stato mentale alterato e paralisi del sesto nervo. Nei pazienti con infezione da HIV non controllata, i sintomi “potrebbero essere assenti o sottili prima dell’inizio della terapia antiretrovirale; tuttavia, questi sintomi possono precipitare o peggiorare dopo una risposta alla terapia antifungina a causa della sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria dopo la terapia antiretrovirale,” secondo la revisione.

Specie di Candida. Le infezioni del SNC correlate alla candida sono solitamente causate da Candida albicans, derivano da una diffusione ematogena e si presentano con una meningite manifesta. Meno comunemente, questi casi coinvolgono meningite cronica, ascessi cerebrali, vasculite con infarti cerebrali, infezioni spinali, ventricolite e aneurismi micotici. “Così, la presenza di sintomi del SNC dovrebbe sollevare il sospetto di un’infezione da candida del SNC in pazienti con fattori di rischio specifici”, ha dichiarato la revisione.

Funghi dimorfici. “Le infezioni del SNC causate da funghi dimorfici sono diverse e i loro segni e sintomi potrebbero essere associati alle caratteristiche sia dell’ospite che dei funghi infettivi, comprese le variazioni nel neurotropismo e nell’immunosoppressione”, hanno scritto gli autori della revisione. L’infezione con queste specie è spesso causata dall’inalazione di spore nelle regioni endemiche. Le caratteristiche cliniche predominanti includono meningite, ascessi cerebrali o epidurali, lesioni del midollo spinale, meningoencefalite e infezione polmonare primaria.

Diagnosi

La diagnosi dell’infezione fungina del SNC comporta l’esame microscopico e istopatologico, e test sierologici come:

• Il test dell’antigene del galattomannano nel CSF ha mostrato una sensibilità dell’88% e una specificità del 96% per l’aspergillosi del SNC5
• Il test dell’antigene del CSF ha mostrato una sensibilità del 93% e una specificità del 100% per la meningite coccidioidea6
• β-D-glucano test del CSF ha dimostrato il 100% di sensibilità e il 98% di specificità per la meningite causata da E rostratum7

I test molecolari come la reazione a catena della polimerasi (PCR) possono aiutare a confermare la diagnosi, anche se la maggior parte “non sono standardizzati e la rapida crescita delle conoscenze genomiche sui funghi richiede una regolare cura dei dati di sequenza”, come notato nella revisione.8

I test di diagnostica per immagini preferiti per le infezioni fungine del SNC sono la tomografia computerizzata (TC) e la risonanza magnetica (RM), che facilitano l’individuazione delle lesioni infettive e delle complicazioni associate e possono informare la selezione degli interventi.

Trattamento

Le infezioni fungine del SNC spesso richiedono un trattamento da parte di un team multidisciplinare. L’inizio precoce dei farmaci antimicotici è cruciale, e la scelta del farmaco dovrebbe essere basata sulle sue proprietà farmacologiche e sulle prove di supporto disponibili. Anche se il ruolo delle procedure neurochirurgiche nelle infezioni fungine del SNC non è stato ben definito, la biopsia cerebrale spesso facilita la diagnosi definitiva.

Per la meningoencefalite criptococcica e la meningite coccidioidea, può essere necessario l’inserimento di shunt per ridurre la pressione intracranica. Il precoce “debridement chirurgico potrebbe essere particolarmente efficace nei pazienti con mucormicosi rinoceronte e necrosi rapidamente progressive”, e la resezione può essere giustificata in “grandi lesioni cerebrali (per esempio, criptococcomi) con effetti di massa o lesioni in espansione che non sono spiegate dalla sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria, o per verificare la diagnosi”, hanno spiegato gli autori della revisione. L’intervento neurochirurgico è raramente richiesto nelle infezioni del SNC causate da lieviti o funghi dimorfici.

Neurology Advisor ha parlato con Mindy G. Schuster, MD, MSCE, professore di malattie infettive nella Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania a Philadelphia, che ha notato le seguenti sfide e i passi successivi necessari per quanto riguarda le infezioni fungine del SNC:

• Spesso, i pazienti che hanno queste infezioni hanno un sistema immunitario compromesso – dal trattamento del cancro, trapianto di organi, o farmaci immunosoppressori, e quindi la loro risposta al trattamento è spesso subottimale a meno che la carenza immunitaria possa essere invertita.
• Le infezioni sono spesso difficili da diagnosticare – mentre la meningite criptococcica è facile da diagnosticare con una puntura lombare, altre infezioni del SNC potrebbero richiedere una biopsia del cervello.
• Ci sono molti meno farmaci antifungini disponibili rispetto agli agenti antibatterici, e poiché le infezioni fungine del SNC sono meno comuni delle infezioni batteriche, ci sono meno studi sugli agenti ottimali e sulla dose e durata della terapia.
• Infine, nel trattamento di qualsiasi infezione del SNC, la penetrazione del farmaco attraverso la barriera emato-encefalica è di preoccupazione – alcuni degli agenti antifungini disponibili sono migliori di altri.

“Oltre ai punti di cui sopra, i medici dovrebbero essere attenti all’emergere di resistenza ai farmaci antifungini, che è in aumento”, ha detto il dottor Schuster. “Aree di ricerca futura lo sviluppo di nuovi agenti, nuove tecniche diagnostiche e studi sul farmaco ottimale, la dose e la durata.”

1. Gavito-Higuera J, Mullins CB, Ramos-Duran L, Chacon CIO, Hakim N, Palacios E. Infezioni fungine del sistema nervoso centrale: una revisione pittorica. J Clin Imaging Sci. 2016;6:24.
2. Rajasingham R, Smith RM, Park BJ, et al. Global burden of disease of HIV-associated cryptococcal meningitis: an updated analysis. Lancet Infect Dis. 2017;17(8):873-881.
3. Kauffman CA, Malani AN. Infezioni fungine associate a iniezioni di steroidi contaminati. Microbiol Spectr. 2016;4(2).
4. Schwartz S, Kontoyiannis DP, Harrison T, Ruhnke M. Advances in the diagnosis and treatment of fungal infections of the CNS. Lancet Neurol. 2018;17(4):362-372.
5. Chong GM, Maertens JA, Lagrou K, Driessen GJ, Cornelissen JJ, Rijnders BJ. Prestazioni diagnostiche del test dell’antigene galattomannano nel liquido cerebrospinale. J Clin Microbiol. 2016;54(2):428-431.
6. de Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis. 2008;46(12):1813-1821.
7. Litvintseva AP, Lindsley MD, Gade L, et al. Utility of (1-3)-β-D-glucan testing for diagnostics and monitoring response to treatment during the multistate outbreak of fungal meningitis and other infections. Clin Infect Dis. 2014;58(5):622-630.
8. Prakash PY, Irinyi L, Halliday C, Chen S, Robert V, Meyer W. Banche dati online per la tassonomia e l’identificazione di funghi patogeni e proposta per una piattaforma dinamica di rete dati basata su cloud. J Clin Microbiol. 2017;55(4):1011-1024.