Levothyroxine/Liothyronine Combination Therapy and Quality of Life: Is It All about Weight Loss?

Abstract

Obiettivi: Secondo un’ipotesi, la popolarità della terapia di combinazione levotiroxina (L-T4)/liotironina (L-T3) è legata alla perdita di peso. Lo scopo di questo studio era di rilevare una possibile correlazione tra la qualità della vita (QoL) legata alla tiroide e la perdita di peso in pazienti ipotiroidei passati dalla monoterapia L-T4 alla terapia di combinazione L-T4/L-T3. Metodi: In uno studio di coorte in aperto, tutti i pazienti ipotiroidei indirizzati alla clinica endocrina dell’ospedale universitario a causa di sintomi persistenti nonostante un’adeguata monoterapia L-T4 (senza altre spiegazioni per i sintomi) sono passati dalla monoterapia L-T4 alla terapia combinata L-T4/L-T3 in un rapporto di circa 17/1. Al basale e dopo 3 mesi di trattamento abbiamo misurato: QoL tramite il questionario Thyroid Patient-Reported Outcome (ThyPRO-39), gli ormoni tiroidei, il peso corporeo, la composizione corporea tramite una scansione DEXA, e la funzione cognitiva valutando i tempi di reazione dei partecipanti e la memoria di lavoro tramite il California Computerized Assessment Package (CalCAP®). La QoL è stata rivalutata dopo 12 mesi. Risultati: Hanno partecipato ventitré pazienti (91% donne, età mediana 47 anni). Il punteggio composito ThyPRO-39 è diminuito da una mediana di 54 (quartili: 34, 74) a 15 (11, 28) dopo 3 mesi (p < 0.0001), e 20 (14, 26) dopo 12 mesi, indicando una migliore QoL. Non c’è stato alcun cambiamento nel peso corporeo, e nessuna correlazione tra QoL e peso. C’è stato un leggero miglioramento della funzione cognitiva, mentre la composizione corporea, la frequenza cardiaca e il TSH sierico non sono cambiati. Conclusioni: Il nostro studio sui pazienti ipotiroidei passati dalla monoterapia L-T4 alla terapia combinata L-T4/L-T3 ha mostrato un miglioramento sostanziale della QoL misurata dal ThyPRO-39. Questo miglioramento non poteva essere spiegato dalla perdita di peso.

© 2018 European Thyroid Association Pubblicato da S. Karger AG, Basilea

Introduzione

L’ipotiroidismo è una malattia comune solitamente trattata con la sostituzione della levotiroxina (L-T4) . Tuttavia, il 5-10% degli individui con ipotiroidismo non sono soddisfatti della monoterapia con L-T4 e non ritengono che il loro precedente benessere sia stato ripristinato. Un trattamento alternativo con la terapia di combinazione L-T4/liotironina (L-T3) rimane controverso, ma è comunque spesso richiesto dai pazienti. La European Thyroid Association ha concluso nelle sue linee guida del 2012 che un piccolo gruppo di pazienti ipotiroidei può beneficiare di questa terapia.

In un recente studio basato su un questionario sui pazienti che ricevono la tiroide essiccata o la terapia combinata L-T4/L-T3 sintetica, abbiamo trovato che il 69% dei partecipanti ha ricordato di avere 6 o più sintomi prima dell’inizio della terapia combinata T4/T3, anche se erano biochimicamente eutiroidei durante la monoterapia con L-T4. Il 91% ha riferito che la loro principale lamentela era la stanchezza, mentre i numeri corrispondenti per i pazienti ipotiroidei non trattati erano 81 e 41% per i controlli sani.

Quando si confrontano i dati del questionario Thyroid Patient-Reported Outcome (ThyPRO-39) con i dati di base sulla popolazione generale, i pazienti ipotiroidei non trattati hanno una qualità della vita (QoL) gravemente diminuita. Dopo l’inizio della monoterapia L-T4, la QoL è notevolmente migliorata; tuttavia, rimane un po’ diminuita rispetto alla popolazione generale.

La QoL per i pazienti che ricevono una terapia combinata L-T4/L-T3 è stata studiata anche utilizzando vari questionari, come l’SF-36 . Tuttavia, nessuno di questi questionari era specifico per l’ipotiroidismo.

È stato suggerito che la ragione di un aumento della QoL legato alla terapia combinata L-T4/L-T3 sia la perdita di peso. L’aumento di peso prima di iniziare la terapia con L-T4 potrebbe essere un’indicazione per iniziare la terapia con L-T4 nell’ipotiroidismo subclinico o anche un’eccessiva sostituzione con L-T4. Uno studio su dati provenienti dalle cure primarie, indagando le tendenze nell’inizio della terapia L-T4 e i livelli di tireotropina, ha trovato che l’aumento di peso o l’obesità era uno dei sintomi prima dell’inizio della terapia L-T4; tuttavia, questi sintomi non erano associati con il sovratrattamento dopo 5 anni .

I pazienti ipotiroidei subclinici perdono principalmente massa corporea magra quando iniziano una successiva monoterapia L-T4 . Tuttavia, se il modello è lo stesso per i pazienti che passano dalla monoterapia L-T4 alla terapia combinata L-T4/L-T3 è sconosciuto. Lo scopo di questo studio è stato quello di verificare una potenziale correlazione tra la perdita di peso e il miglioramento della QoL utilizzando il questionario ThyPRO-39 specifico per la tiroide in una coorte di pazienti passati dalla monoterapia L-T4 alla terapia combinata L-T4/L-T3 a causa di sintomi persistenti sulla monoterapia L-T4.

Materiali e metodi

Abbiamo progettato uno studio di coorte in aperto, condotto da dicembre 2014 a giugno 2015. Sono stati inclusi tutti i pazienti applicabili (vedi criteri di inclusione ed esclusione qui sotto) che si sono rivolti alla nostra clinica endocrina dell’ospedale universitario. I partecipanti sono stati visti in 2 visite di studio: una prima del trattamento (basale) e una dopo 3 mesi di trattamento. Ogni visita comprendeva un’intervista clinica e test clinici. Inoltre, un questionario online di follow-up sulla QoL è stato inviato ai pazienti circa 12 mesi dopo l’inizio del trattamento.

Criteri di inclusione

Criteri di esclusione

I partecipanti sono stati trattati con una terapia di combinazione L-T4/L-T3 ad un rapporto di dose di circa 17/1, calcolato per ogni partecipante, sulla base della loro dose di L-T4 prima dello studio. Abbiamo usato compresse frangibili da 5 µg di L-T3 (Glostrup Pharmacy, Glostrup, Danimarca), somministrate due volte al giorno: circa un terzo della dose di L-T3 al mattino insieme alla L-T4 e i restanti due terzi della L-T3 al momento di coricarsi.

Risultati

L’esito primario era il cambiamento della QoL specifica per la tiroide e la sua correlazione con il cambiamento del peso corporeo. I risultati secondari includevano l’impatto sulla frequenza cardiaca, la composizione corporea e le funzioni cognitive.

Parametri clinici

La QoL è stata misurata da una versione online di ThyPRO-39 . Il questionario è stato risposto a casa prima di ogni visita e 12 mesi dopo l’inizio del trattamento. Abbiamo usato le 9 sottoscale di ThyPRO-39 (Fig. 1). Ogni punteggio è stato costruito dalla somma delle voci rilevanti e dalla trasformazione lineare in un intervallo di 0-100, dove 100 indicava la maggior parte dei sintomi/impatto sulla QoL. I punteggi, a parte il punteggio dei sintomi fisici dell’ipotiroidismo, sono stati riassunti come ThyPRO Composite Score.

Il peso è stato misurato in stato di non digiuno in entrambe le visite. La frequenza cardiaca è stata misurata dopo 20-40 minuti di riposo. La composizione corporea è stata valutata con una scansione a raggi X a doppia energia per tutto il corpo (DEXA-scan; Hologic®, Marlborough, MA, USA) e analizzata come grasso corporeo totale (%), grasso corporeo (kg), e massa corporea magra (kg).

Un programma informatico è stato utilizzato per esaminare la funzione cognitiva: California Computerized Assessment Package (CalCAP®; Eric N. Miller, Palm Springs, CA, USA). La batteria di test consisteva in 4 compiti, tutti e 4 dei quali valutavano i tempi di reazione semplici, mentre i compiti 3 e 4 valutavano anche la memoria di lavoro. Abbiamo misurato il tempo medio di reazione (MRT) a uno stimolo, in questo caso la comparsa di un numero su uno schermo. Per i compiti 2, 3 e 4, il tasso di errore (ER = /numero totale di compiti) è stato calcolato per analizzare l’accuratezza.

I campioni di sangue nonfasting sono stati prelevati tra le 8 e le 10 del mattino, al basale, dopo 1 mese di trattamento e dopo 3 mesi di trattamento. I partecipanti sono stati autorizzati a prendere i loro farmaci prima di ogni visita. I livelli sierici di TSH, T4 e T3 liberi sono stati misurati mediante chemiluminescenza diretta (ADVIA Centaur XP® Immunoassay Systems; Siemens, Berlino, Germania). Una variazione di S-TSH superiore a 1,0 mU/L o S-TSH al di fuori dell’intervallo di 0,35-4,0 mU/L alla misurazione di 1 mese ha portato a un aggiustamento della dose di L-T4.

Lo studio è stato approvato dal Comitato etico scientifico regionale (No. H-3-2014-102) e dall’Agenzia danese per la protezione dei dati (No. HEH-2014-03189, I-Suite No. 03169).

Analisi statistiche

Abbiamo testato la normalità utilizzando i diagrammi quantile-quantile (Q-Q plot). Il test t è stato utilizzato per le variabili normalmente distribuite e il test di Wilcoxon è stato utilizzato per i dati asimmetrici. I test di correlazione sono stati eseguiti attraverso il test di correlazione di ordine di rango di Spearman.

La QoL nella popolazione in studio è stata anche confrontata con i dati di 2 popolazioni di riferimento precedentemente pubblicate: la popolazione generale danese e un campione di pazienti ipotiroidei di nuova diagnosi. Per questi confronti, è stato applicato il test t di Student. Un valore p a 2 facce ≤0,05 è stato considerato statisticamente significativo.

Risultati

Trentuno pazienti sono stati sottoposti a screening. In totale, 23 partecipanti hanno completato entrambe le visite dello studio (Fig. 2). Le caratteristiche di base sono presentate nella tabella 1. Dopo il periodo di studio di 3 mesi, 4 partecipanti non hanno avuto alcun miglioramento della QoL e il trattamento è stato interrotto. Tuttavia, tutti i partecipanti, compresi quelli fuori dal trattamento, sono stati inclusi nell’analisi di follow-up a 12 mesi.

Uscita primaria

I punteggi QoL per il nostro gruppo di studio (misurati da ThyPRO-39) sono mostrati nella tabella 2. Rispetto al basale, i punteggi compositi ThyPRO-39 a 3 mesi sono migliorati sostanzialmente (p < 0.001) e sono rimasti significativamente migliori al follow-up di 12 mesi (n = 21, p < 0.001; Tabella 2; Fig. 1). Tuttavia, c’è stato un leggero peggioramento dei punteggi compositi ThyPRO-39 dalle misurazioni a 3 mesi a quelle a 12 mesi (p = 0,03).

Un modello simile è stato osservato per i sintomi fisici ipotiroidei e altre scale ThyPRO-39 (Tabella 2; Fig. 1). Il più grande miglioramento è stato trovato sulla scala di compromissione della vita quotidiana da un punteggio mediano di 63 a un punteggio mediano di 6 dopo 3 mesi di trattamento (p < 0.001).

Il cambiamento mediano del peso corporeo tra il basale e la misurazione di 3 mesi è stato -0,45 kg (quartili: -1,2, 0,7); tuttavia, la diminuzione non era significativa (p = 0,245). Sulla base di una DS di 1,8 kg nel peso delta, era presente una potenza del 90% per rilevare una differenza minima rilevante di 1,75 kg.

I punteggi compositi ThyPRO-39 e il peso non erano correlati al basale (p = 0,536) o alla misurazione di 3 mesi (p = 0,620). Allo stesso modo, i cambiamenti nei punteggi compositi ThyPRO-39 e nel peso non erano correlati (p = 0,490). Inoltre, non c’era alcuna correlazione tra i punteggi compositi ThyPRO-39 a 3 mesi e il cambiamento di peso (p = 0,143).

Esiti secondari

Dal basale alla visita a 3 mesi, il S-TSH non è cambiato significativamente (p = 0,08). Come previsto, i livelli di T3 libero sono aumentati e i livelli di T4 libero sono diminuiti (tabella 3).

I punteggi compositi ThyPRO-39 e S-TSH non sono stati correlati, né al basale (p = 0.471) o alla misurazione di 3 mesi (p = 0,199), o quando si guarda ai cambiamenti di questi parametri nel tempo (p = 0,879).

Il punteggio composito ThyPRO-39 al basale era correlato alla T3 libera al basale (rs = 0,481; p = 0,02), indicando che più alti livelli di T3 libera erano associati a valori più alti di ThyPRO, cioè, peggiore QoL. Non c’era alcuna correlazione per la misurazione a 3 mesi (p = 0,8). C’era una correlazione negativa tra il cambiamento nel punteggio composito ThyPRO-39 e il cambiamento nei livelli di T3 libero (rs = -0,425; p = 0,049): la più grande diminuzione di ThyPRO, cioè il più grande miglioramento della QoL, era associato con il più piccolo aumento dei livelli di T3 libero.

Come per la funzione cognitiva, alcuni cambiamenti sono stati osservati. L’MRT mediano era più basso dopo 3 mesi (tabella 4), anche se solo significativamente per il compito 3 (p = 0,03). Per quanto riguarda l’ER, c’era una riduzione, cioè un miglioramento, nei compiti 2 e 3 (p = 0,01 e p = 0,02). I punteggi compositi ThyPRO-39 non hanno correlato con i cambiamenti in MRT o ER.

La composizione corporea e la frequenza cardiaca non sono cambiate durante i 3 mesi di terapia combinata (tabella 4). Inoltre, la frequenza cardiaca e i livelli di S-TSH non sono stati correlati, né al basale né quando si confrontano i cambiamenti nel tempo.

Discussione

In questo studio su 23 pazienti che passano dalla terapia combinata L-T4 a L-T4/L-T3, abbiamo osservato un miglioramento sostanziale della QoL misurata dal ThyPRO-39 dopo 3 mesi, che è rimasto presente al follow-up di 12 mesi. Abbiamo anche visto un miglioramento della funzione cognitiva dopo 3 mesi. Non c’è stata una significativa perdita di peso, e non abbiamo trovato alcuna correlazione tra peso e QoL, o tra i cambiamenti nei livelli di ormone tiroideo e QoL.

In uno studio controllato randomizzato (RCT), Appelhof et al. hanno trovato una correlazione tra la perdita di peso e la soddisfazione per il trattamento in un gruppo di terapia combinata L-T4/L-T3. Tuttavia, i partecipanti hanno ricevuto dosi più elevate di L-T3 (rapporto 5: 1) rispetto a quelle raccomandate (rapporto 13: 1-20: 1), e hanno avuto una significativa diminuzione di S-TSH (da 1.0 a 0.07, p < 0.01) e un aumento della frequenza cardiaca di 3.9 bpm rispetto al basale, suggerendo un sovratrattamento. In confronto, abbiamo somministrato il rapporto fisiologico di 17: 1 di L-T4:L-T3 e abbiamo registrato un S-TSH e una frequenza cardiaca stabili.

Nel nostro studio abbiamo usato ThyPRO, un questionario ben convalidato sviluppato specificamente per i pazienti con malattia tiroidea, per la prima volta in uno studio incentrato sulla QoL nei pazienti trattati con L-T4 con sintomi persistenti trattati con la terapia combinata L-T4/L-T3. Abbiamo usato la forma breve ThyrPRO-39, che è facile da applicare in ambienti scientifici. Non abbiamo trovato alcuna perdita di peso e non abbiamo potuto riprodurre la correlazione tra i punteggi compositi ThyPRO-39 e il peso. Pertanto, il miglioramento della QoL non può essere attribuito alla perdita di peso. Questo è in accordo con il nostro studio precedente che confrontava la terapia combinata L-T4/L-T3 con la monoterapia L-T4 in un disegno crossover randomizzato in cui la terapia combinata L-T4/L-T3 ha prodotto un aumento della QoL (questionario SF-36) e nessuna perdita di peso. Tuttavia, abbiamo trovato una correlazione tra il punteggio composito ThyPRO-39 al basale e il T3 libero al basale (rs = 0,481; p = 0,02), indicando che i livelli di T3 libero più alti erano associati a una peggiore QoL, e che quelli con l’aumento più piccolo avevano il maggiore aumento della QoL. Questo potrebbe essere un errore di tipo 1, ma potrebbe anche essere un argomento per confutare l’affermazione che alti livelli di T3 libera sono essenziali per una QoL ottimale.

L’esistenza di un sottogruppo di pazienti ipotiroidei che non hanno buoni risultati in QoL, e la loro potenziale risposta positiva alla terapia di combinazione L-T4/L-T3, potrebbe avere una spiegazione nella presenza di polimorfismi che alterano il metabolismo degli ormoni tiroidei. In un ampio studio basato sulla popolazione che includeva 552 partecipanti del Regno Unito, il 16% dei partecipanti aveva un polimorfismo nel gene della deiodinasi 2 (DIO2) che codifica l’enzima che facilita la deiodinazione da T4 in T3. C’era un’associazione tra la presenza del polimorfismo e una peggiore QoL al basale, misurata attraverso il General Health Questionnaire 12 (GHQ-12). Inoltre, c’è stato un miglioramento maggiore per questo gruppo rispetto a quelli senza il polimorfismo. Un altro studio recente del nostro gruppo di 44 pazienti ipotiroidei ha anche dimostrato che i pazienti con polimorfismi sia in DIO2 che nei geni del trasportatore monocarbossilato facilitante la membrana cellulare dell’ormone tiroideo (MCT10) avevano una preferenza significativamente più alta per la terapia combinata L-T4/L-T3. Nessun test genetico è stato eseguito sul gruppo di pazienti attuale.

A causa dell’assenza di un gruppo di controllo in questo studio, un potenziale effetto placebo/nocebo non può essere escluso. Tuttavia, abbiamo visto un miglioramento della QoL sul punteggio composito ThyPRO-39 del 72%. Un tale grado di miglioramento è molto più alto dell’effetto placebo stimato del 35% riportato in letteratura. Inoltre, il miglioramento persistente visto nel punteggio ThyPRO-39 al follow-up di 12 mesi supporta un effetto reale.

Rispetto ai dati di riferimento della popolazione generale, nonché dei pazienti ipotiroidei di nuova diagnosi e dei pazienti ipotiroidei trattati con 6 mesi di monoterapia L-T4, la popolazione dello studio attuale aveva punteggi ThyPRO-39 sostanzialmente peggiori al basale su tutte le scale di riferimento disponibili (vedi Tabella 2 e Fig. 3 per i dati da studi precedenti per il confronto). Questo sottolinea che la popolazione con cui stiamo lavorando è altamente gravata da sintomi, in accordo con i risultati degli studi precedenti.

Al follow-up di 12 mesi, i pazienti avevano sintomi fisici ipotiroidei peggiori rispetto alla popolazione generale, ma solo piccole differenze su tutte le altre scale comparabili. Per quanto riguarda i pazienti ipotiroidei trattati con 6 mesi di monoterapia L-T4, non sono state trovate differenze per la stanchezza, i disturbi cognitivi, la depressività, la suscettibilità emotiva o la vita sociale compromessa; punteggi leggermente peggiori per la popolazione dello studio sono stati trovati sui sintomi ipotiroidei, l’ansia, la vita quotidiana compromessa e l’impatto generale della QoL. La nostra popolazione di studio non raggiunge mai punteggi QoL buoni come quelli della popolazione generale. Tuttavia, alla misurazione di 12 mesi, per diverse scale, la terapia combinata L-T4/L-T3 è riuscita a portare la nostra popolazione di studio allo stesso livello dei pazienti ipotiroidei trattati con 6 mesi di monoterapia L-T4, anche se la nostra popolazione di studio aveva una QoL di base peggiore dei pazienti ipotiroidei di nuova diagnosi. Inoltre, per un RCT ottimale, si dovrebbe considerare (se possibile) la necessità di un trattamento personalizzato per evitare il sovratrattamento, soprattutto nei pazienti più anziani, e la considerazione dei fattori dietetici e nutrizionali che influenzano la funzione tiroidea (come lo iodio, il selenio e la vitamina D). Inoltre, una T3 a lento rilascio e a basso dosaggio, ottimale in combinazione con la T4, sarebbe il farmaco ottimale da utilizzare al posto del complicato regime di dosaggio utilizzato in questo studio.

Questo studio è stato eseguito su un gruppo altamente selezionato con sintomi gravi e persistenti, includendo così solo i pazienti potenzialmente adatti alla terapia combinata L-T4/L-T3. In un gruppo selezionato come questo, ci può essere un rischio di bias. Tuttavia, potremmo essere in grado di rilevare un effetto sulla QoL, che scomparirebbe in una popolazione di studio eterogenea di grandi dimensioni.

Conclusioni

I pazienti ipotiroidei insoddisfatti della loro monoterapia L-T4 sono passati dalla monoterapia L-T4 alla terapia combinata L-T4/L-T3, ottenendo un miglioramento sostanziale della QoL dopo un periodo di trattamento di 12 mesi. Inoltre, i partecipanti hanno ottenuto punteggi QoL simili a quelli dei pazienti ipotiroidei trattati con 6 mesi di monoterapia L-T4, anche se non hanno raggiunto lo stesso livello della popolazione generale. Non abbiamo trovato alcuna perdita di peso significativa durante lo studio e nessuna correlazione tra i cambiamenti di peso e la QoL. Pertanto, il miglioramento della QoL non sembra essere influenzato dalla perdita di peso. Si è visto anche un miglioramento della funzione cognitiva, anche se solo in alcuni compiti, e non è stato correlato con la QoL. Inoltre, la terapia combinata L-T4/L-T3 non sembra alterare la composizione corporea durante la terapia a breve termine.

Il grande aumento della QoL suggerisce che l’argomento della terapia combinata L-T4/L-T3 rimane molto rilevante e richiede ulteriori studi RCT.

Dichiarazione di divulgazione

Nessuno degli autori ha conflitti di interesse da dichiarare.

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