Linfoma accidentale scoperto durante la sorveglianza del carcinoma uroteliale di basso grado del tratto superiore trattato per via ureteroscopica: A Case Report Series

Introduzione

La gestione endoscopica conservativa del carcinoma uroteliale del tratto superiore (UTUC) è interessante in pazienti accuratamente selezionati, in particolare quelli con malattia di basso grado e di volume relativamente basso. L’imaging trasversale a intervalli regolari è raccomandato a causa del potenziale di avanzamento locale e/o di malattia metastatica. Data l’età demografica dei pazienti con UTUC sporadico, devono essere considerati tumori maligni primari non correlati, specialmente quando l’imaging mostra una linfoadenopatia (LAD). Presentiamo due casi di UTUC primario di basso grado gestiti endoscopicamente ed entrambi sono stati trovati per avere LAD di nuova insorgenza su CT scan, che infine sono stati entrambi diagnosticati come linfomi follicolari primari non correlati (FLs). Una diagnosi corretta è essenziale per differenziare la malattia metastatica da più neoplasie primarie indipendenti per consentire un trattamento appropriato.

Relazione caso 1

Una donna caucasica di 72 anni si è presentata con una storia di 5 mesi di ematuria lorda intermittente e dolore al fianco destro. Non aveva una storia di cancro e ha riferito di aver fumato per 29 anni. L’esame fisico non ha dimostrato linfonodi palpabili o masse addominali. La sua velocità di filtrazione glomerulare (GFR) al basale era di 54 mL/minuto/1,73 m2. Un urogramma CT ha delineato una lesione pelvica renale destra di 1,5 cm senza evidenza di avanzamento locale o LAD nell’addome o nella pelvi (Fig. 1).

La cistoscopia non ha mostrato lesioni vescicali e il pielogramma retrogrado sinistro era irrilevante. L’ureteroscopia destra ha dimostrato una lesione papillare di 1,5 cm, che è stata sottoposta a biopsia con un cesto di filo piatto in acciaio inossidabile da 2,4F. La lesione è stata trattata con il laser combinato neodimio/olmio YAG. Uno stent ureterale è stato posizionato per 1 settimana.

La biopsia ureteroscopica e le citologie sito-specifiche hanno dimostrato un UTUC di basso grado. Tutte le opzioni sono state discusse con il paziente e il trattamento ureteroscopico e la sorveglianza sono stati raccomandati data l’età del paziente, le comorbilità, l’analisi patologica di basso grado e le dimensioni relativamente piccole del tumore. Il paziente è stato seguito endoscopicamente per i successivi 36 mesi, trovando occasionalmente recidive di basso volume e di basso grado, suscettibili di trattamento endoscopico. Nessuna prova di UTUC di alto grado è stata notata durante questo tempo sulle biopsie o sulle citologie sito-specifiche. Il paziente ha sviluppato piccoli tumori vescicali di alto grado e non invasivi 12 mesi dopo la presentazione iniziale, richiedendo una terapia intravescicale con BCG, che è stata ben tollerata ed efficace.

Il paziente ha avuto imaging trasversale annuale con scansioni TC con contrasto dell’addome e della pelvi senza risultati di avanzamento locale o malattia metastatica. A 42 mesi dalla presentazione iniziale, la paziente ha sviluppato un dolore significativo nella parte superiore della gamba destra e ha lamentato una perdita di peso di 10 libbre. Una TAC del torace, dell’addome e della pelvi ha dimostrato una nuova insorgenza del LAD pelvico destro con un nodo iliaco esterno destro di 3,3 cm (Fig. 2a), un nodo iliaco comune destro di 1,6 cm e un nodo otturatore destro di 3,2 cm (Fig. 2b). Il torace, il retroperitoneo e il fegato erano puliti. I reni non hanno mostrato alcuna evidenza di malattia localmente avanzata. Una scansione ossea ha dimostrato un aumento dell’assorbimento nel femore destro coerente con la malignità.

La biopsia linfonodale formale è stata rinviata dal paziente, ma un ago aspirato del linfonodo iliaco esterno destro con citometria a flusso ha dimostrato risultati coerenti con una neoplasia linfoproliferativa a cellule B. Il dolore alla gamba destra del paziente è migliorato spontaneamente. La diagnosi presunta era un linfoma insidioso a cellule B e fu istituita una sorveglianza attiva.

Sei mesi dopo, una tomografia a emissione di positroni/tomografia computerizzata (PET/CT) dimostrò la risoluzione del LAD salvo un nodo ascellare destro. Dopo una biopsia formale, questa ha dimostrato un FL di grado 3A. Ora sono state notate lesioni ossee multiple, ma il paziente era asintomatico. La sorveglianza endoscopica dell’unità renale destra ha dimostrato bassi volumi di UTUC ricorrente, che era avanzato ad alto grado. A causa del cambiamento di grado, è stata eseguita una nefroureterectomia laparoscopica destra (NU) e l’analisi patologica ha dimostrato un UTUC multifocale di alto grado con stadio pTaN0 e quattro linfonodi otturatori negativi. Entro 3 mesi, la PET/CT scan ha mostrato una progressione delle lesioni ossee ma nessun LAD significativo. Il paziente è stato sottoposto a cinque cicli di rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone. Una remissione parziale è stata notata al follow-up PET/CT scan.

Case Report 2

Un uomo caucasico di 68 anni si è presentato con una storia di 2 mesi di ematuria lorda indolore. Le comorbidità multiple includevano ipertensione, fibrillazione atriale con anticoagulazione, nefrolitiasi e un’ex storia di 30 pacchetti di fumo. L’anamnesi personale e familiare era negativa per tumori precedenti. Il suo GFR al basale era di 50 mL/minuto/1,73 m2. Un urogramma CT ha dimostrato un difetto di riempimento pelvico renale sinistro di 1,5 cm e un difetto di riempimento ureterale distale destro di 2,5 cm, ma non era presente alcuna evidenza di malattia localmente avanzata o metastatica (Fig. 3a, b). In particolare, nessun LAD pelvico o retroperitoneale è stato visto.

La valutazione endoscopica pan-uroteliale ha confermato un tumore papillare di 2,5 cm che emana dall’orifizio ureterale destro e una lesione pelvica renale sinistra di 1,5 cm. A causa della sua posizione distale, il tumore ureterale destro è stato trattato con una resezione transuretrale. Le biopsie ureteroscopiche sono state ottenute dal tumore pelvico renale sinistro e la base è stata poi trattata con il laser combinato neodimio/olmio YAG. L’analisi patologica di entrambe le lesioni ha mostrato un UTUC di basso grado. Tutte le opzioni sono state discusse e il paziente ha scelto la gestione endoscopica per il suo UTUC bilaterale di basso grado.

Nel corso di 18 mesi, l’endoscopia ha mostrato che il lato destro è rimasto pulito, ma c’erano occasionali recidive di UTUC di basso grado a sinistra, suscettibili di trattamento ureteroscopico. Gli è stato trovato un cancro alla prostata a basso rischio (T1a clinico, Gleason 6, antigene prostatico specifico 2,1) incidentalmente dopo un’enucleazione laser a olmio della prostata (HoLEP) per i sintomi ostruttivi della minzione. Ha anche sviluppato un carcinoma uroteliale non muscolare invasivo di alto grado della vescica, che ha risposto a un ciclo di induzione di 6 settimane di BCG.

L’imaging periodico trasversale era stato eseguito regolarmente, ma un nuovo linfonodo para-aortico sinistro di 2,0 cm che riguardava la malattia metastatica è stato scoperto su una RM, 20 mesi dopo la presentazione iniziale (Fig. 4). Le biopsie percutanee guidate dalla TAC non erano diagnostiche. Successivamente, la PET/CT ha rivelato un linfonodo para-aortico sinistro ipermetabolico di 2,6 cm e un linfonodo para-celiaco di 3 cm leggermente metabolico. Il paziente è stato sottoposto a escissione robotica del linfonodo para-aortico sinistro. L’analisi patologica ha mostrato FL. Il paziente è in sorveglianza attiva e l’imaging seriale ha dimostrato una malattia complessivamente stabile ∼1 anno dopo.

Commento

Il linfoma non-Hodgkin (NHL) è il settimo tumore più comune diagnosticato negli Stati Uniti con 19,7 nuovi casi per 100.000 persone a rischio all’anno con un’età mediana di 66 anni alla diagnosi.1 Il FL è il secondo linfoma a cellule B più comune dietro il linfoma diffuso a grandi cellule B ed è la forma indolente più comune di NHL. Al contrario, l’UTUC è molto meno comune con 2,06 nuovi casi per 100.000 persone a rischio all’anno con un’età mediana di 73 anni.2 Il trattamento endoscopico di pazienti accuratamente selezionati con UTUC di basso grado offre una sopravvivenza simile alla chirurgia estirpativa.3 Tuttavia, c’è un piccolo ma persistente rischio di progressione e le attuali linee guida sia dell’EUA che del NCCN suggeriscono un regolare follow-up dei pazienti UTUC trattati endoscopicamente con imaging trasversale per rilevare l’avanzamento locale o le metastasi.

La sfida con questo approccio è affrontare la possibilità di un nuovo inizio di LAD in una popolazione di età avanzata in cui possono coesistere più tumori maligni primari. Ciononostante, dopo il trattamento endoscopico completo del tumore, impieghiamo ogni anno l’imaging trasversale. La nostra pratica è quella di monitorare i pazienti con clearance della creatinina normale (>60 mL/minuto) utilizzando la TC dell’addome/pelvi. Nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina tra 30 e 59 mL/minuto), la risonanza magnetica dell’addome/pelvi è preferita. Nei pazienti con clearance cronica della creatinina <30 mL/minuto, si può ordinare una TC o RM senza contrasto con l’accettazione di tassi di rilevamento inferiori per la malattia metastatica. In alternativa, la risonanza magnetica con gadolinio può essere ottenuta selettivamente solo quando il beneficio delle informazioni derivate per il paziente è percepito come superiore al potenziale rischio di fibrosi sistemica nefrogenica.

Lo sviluppo di LAD in pazienti ben selezionati con UTUC di basso grado trattati endoscopicamente e LAD sporadica secondaria a una nuova diagnosi di linfoma sono entrambi eventi relativamente rari. Il tasso di LAD incidentale è variabile nella letteratura radiologica a seconda della definizione di un linfonodo anormale a livello radiografico, del grado di follow-up di conferma e della specifica popolazione di pazienti. La prevalenza del linfoma maligno in una popolazione giapponese sana (59 anni di età mediana) sottoposta a sorveglianza oncologica elettiva è risultata essere dello 0,16% (18/10.659).4

Clinicamente il modo migliore per distinguere la LAD da un UTUC metastatico o da un nuovo linfoma primario è considerare il modello di coinvolgimento linfonodale. Nel carcinoma uroteliale della vescica o del tratto superiore, le metastasi si sviluppano tipicamente nei linfonodi regionali prima di avanzare ai visceri. Matin e colleghi hanno descritto uno studio di mappatura in cui i pazienti con UTUC sottoposti a NU avevano anche ampie dissezioni linfonodali retroperitoneali per definire i siti di atterraggio del tumore in base alla lateralità e alla posizione del tumore primario.5 Le lesioni del sistema collettore destro e dell’uretere prossimale tendevano a coinvolgere i linfonodi nella distribuzione ilare paracavale e renale, mentre le lesioni del sistema collettore sinistro e dell’uretere prossimale hanno dimostrato un coinvolgimento linfonodale nelle aree ilari para-aortiche e renali. Le lesioni ureterali medie e distali hanno interessato quasi allo stesso modo le catene linfonodali retroperitoneali e pelviche. Al contrario, i linfomi indolenti, come i FL, si presentano più spesso con un linfonodo ingrandito palpabile o identificato radiograficamente nel collo, nell’ascella, nell’addome o nell’inguine.

Il coinvolgimento del midollo osseo si osserva nel 40%-50% dei casi di FL e dimostra un modello di infiltrazione irregolare, che porta a biopsie midollari spesso falsamente negative. La biopsia escissionale dei linfonodi è necessaria per diagnosticare lo specifico linfoma maligno perché sono necessarie adeguate quantità di tessuto per dare un’architettura istologica.

È interessante notare che la storia naturale del FL suggerisce che fino al 20%-30% dei pazienti avrà una regressione spontanea transitoria del LAD sulle scansioni, portando così all’osservazione che i pazienti affetti potrebbero mostrare un LAD che “va e viene” con ricadute generalmente entro 1 o 2 anni.6,7 Abbiamo notato questo fenomeno così come il coinvolgimento midollare in uno dei nostri casi. Spiegazioni per la regressione spontanea delle forme indolenti di linfoma sono state proposte sulla base di meccanismi di controllo immunoregolatori dell’ospite.8 Le osservazioni della regressione del tumore dopo una malattia virale o batterica suggeriscono indirettamente l’infezione come stimolo per sopprimere la crescita tumorale potenzialmente attraverso l’attivazione del complemento. La regressione spontanea dei linfomi in pazienti sottoposti a trapianto d’organo dopo l’interruzione della terapia immunosoppressiva suggerisce che altri meccanismi effettori umorali e/o cellulari possono avere un ruolo.

Questi pazienti dimostrano che una seconda neoplasia può svilupparsi durante la sorveglianza a lungo termine di UTUC di basso grado trattati per via ureteroscopica. Una valutazione completa, compresa la biopsia escissionale, è necessaria per dare una diagnosi con un nuovo LAD.

Dichiarazione di divulgazione

Il dottor D.H.B. è consulente per Bard, Cook e Olympus/ACMI. Gli altri autori non hanno interessi finanziari concorrenti.

Abbreviazioni utilizzate

	BCG	Bacille Calmette-Guérin
CT	Tomografia computerizzata
FL	Linfomafollicolare
GFR	velocità di filtrazione
	LAD	linfadenopatia
	MRI	risonanza magnetica
	NHL	linfoma non-Hodgkin
	NU	nefroureterectomia
	PET/CT	Tomografia ad emissione di positroni tomografia ad emissione di positroni/tomografia computerizzata
	UTUC	carcinoma uroteliale del tratto superiore