Malattia alcolica del fegato: dose e soglia – nuove riflessioni su un vecchio argomento | Gut

Non c’è dubbio che il consumo eccessivo di alcol porta alla malattia del fegato – dal semplice fegato grasso alla cirrosi – in certi individui. Le domande che rimangono senza risposta riguardano la relazione tra la dose e il rischio di malattia, compresa l’esistenza di una “soglia di dose”, l’influenza del sesso e la proporzione precisa di forti bevitori che svilupperanno una malattia epatica significativa. La maggior parte dei dati rilevanti, fino a poco tempo fa, proveniva da studi retrospettivi che valutavano l’assunzione di alcol in pazienti ospedalizzati al momento della diagnosi. Chiaramente, questi studi su pazienti altamente selezionati sono soggetti a molte influenze di confondimento,1 e inoltre non sono in grado di fornire alcuna informazione sul rischio di malattia epatica nella popolazione stratificata in categorie di bevitori. Dei due principali studi prospettici che sono stati eseguiti, uno era limitato agli uomini e non ha mostrato alcuna relazione dose-risposta2 e l’altro non ha dimostrato alcun effetto soglia o differenza di sesso nella suscettibilità alla malattia.3 Queste questioni controverse sono state ora riaffrontate da due studi recenti che hanno utilizzato approcci metodologici diversi ma complementari, uno di Becker e colleghi4 e un altro di Bellentani e del Dionysos Study Group riportato in questo numero (vedi pagina 845).

Becker et al hanno condotto uno studio longitudinale sull’associazione tra l’assunzione di alcol auto dichiarata e il rischio di future malattie epatiche in una grande coorte prospettica basata sulla popolazione di 13 285 soggetti arruolati nel Copenhagen City Heart Study. Dodici anni dopo l’arruolamento, l’incidenza della malattia epatica è stata determinata dai certificati di morte e dalle registrazioni delle dimissioni ospedaliere. Hanno osservato un forte aumento dose-dipendente del rischio relativo di malattia epatica indotta dall’alcol al di sopra di una “soglia” di 7-13 drink a settimana nelle donne e 14-27 drink a settimana negli uomini. Le donne avevano un rischio relativo significativamente più alto degli uomini per qualsiasi livello di assunzione. È importante notare che tra gli individui che consumavano più di 70 bicchieri a settimana, solo il 7% era cirrotico e solo il 19% aveva una qualsiasi evidenza di malattia epatica indotta dall’alcol. La forza principale di questo studio longitudinale prospettico è che ha messo in relazione l’assunzione attuale di alcol con il rischio futuro di malattia. Il suo principale difetto riguarda il metodo di accertamento della malattia, che dovrebbe sottostimare significativamente l’incidenza in quanto i dati sono stati limitati ai decessi e agli eventi ospedalieri.

Bellentani et al hanno utilizzato un approccio diverso nell’ambito dell’imponente Studio Dionysos, uno studio trasversale che ha determinato la prevalenza della malattia epatica cronica nell’intera popolazione adulta di due città del nord Italia.5 Tutti gli individui sono stati sottoposti a un’anamnesi e a un esame completo e a limitati test di funzionalità “epatica” (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, γ-glutamil transpeptidasi, volume corpuscolare medio, conta delle piastrine). I pazienti con qualsiasi segno clinico di malattia epatica o un esame del sangue anormale sono stati sottoposti a ecografia epatica, e quelli con due di: stigmate di malattia epatica cronica, una bassa conta delle piastrine o ecografia anormale, sono stati sottoposti a biopsia epatica. Tutti i soggetti hanno completato un questionario dettagliato sull’assunzione di alcol, che è stato somministrato da un membro dello staff medico. I soggetti con virus dell’epatite C o antigene di superficie dell’epatite B sono stati esclusi. Bellentani et al riportano una soglia di rischio per la malattia epatica non cirrotica e cirrotica di 21 bicchieri a settimana negli uomini e nelle donne con un aumento graduale del rischio con l’aumento dell’assunzione. La soglia di assunzione della malattia nel corso della vita era di 100 kg. Il rischio di malattia era due volte più alto nelle donne che negli uomini, ma solo nell’intervallo di dose 3-8 bevande/giorno. Solo il 4% degli individui che consumavano più di 6 bevande al giorno avevano la cirrosi e solo il 10% aveva una qualsiasi evidenza di malattia del fegato. Il principale punto di forza di questo studio riguarda il meticoloso accertamento della malattia che permette di fare una stima accurata della proporzione di pazienti con malattia epatica all’interno di categorie di consumo definite. I suoi principali difetti sono, in primo luogo, che nel determinare l’assunzione cumulativa di alcol si presume che l’assunzione giornaliera attuale si approssimi all’assunzione giornaliera nel corso della vita piuttosto che adottare l’approccio alternativo di determinare la storia completa del bere nel corso della vita come suggerito da Skinner e Sheu,6 e, in secondo luogo, che è cross-sectional piuttosto che longitudinale.

Nonostante i problemi inerenti alla determinazione dell’assunzione passata (o futura) di alcol da singole interviste, questi due studi forniscono di gran lunga la migliore evidenza a sostegno sia di un effetto soglia che di una relazione dose-risposta tra l’assunzione di alcol e il rischio di malattia epatica. Inoltre, mostrano chiaramente che, in assenza di altri cofattori accertati, come i virus dell’epatite, solo una minoranza (circa il 5%) dei forti bevitori sviluppa la cirrosi. Presumibilmente, Bellentani et al avranno anche l’opportunità di fare ulteriore luce sulla segnalata sinergia tra alcol e virus dell’epatite nel determinare la gravità della malattia epatica. Queste recenti osservazioni devono essere considerate alla luce delle attuali ipotesi sui meccanismi della malattia epatica alcolica che si riferiscono in gran parte agli effetti del metabolismo dell’etanolo che genera sia acetaldeide che radicali liberi. Sia l’acetaldeide che i radicali liberi centrati sul carbonio si legano covalentemente alle proteine per formare addotti in grado di avviare una risposta immunitaria e alterare la funzione delle proteine.7 I radicali liberi derivati dall’ossigeno inducono anche uno stress ossidativo che può danneggiare gli epatociti direttamente, avviando la perossidazione dei lipidi di membrana, e indirettamente stimolando la trascrizione di citochine pro-infiammatorie tra cui il fattore di necrosi tumorale α (TNF-α) e l’interleuchina (IL) 8.8 Il TNF-α può anche essere rilasciato in risposta all’endotossiemia che è comune negli alcolisti. Ci si potrebbe aspettare che tutti questi meccanismi postulati aumentino di intensità con l’aumentare della dose di alcol. L’effetto soglia riflette presumibilmente che, al di sotto di un certo livello di assunzione, le difese intrinseche dell’organismo possono far fronte all’insulto; in particolare, gli antiossidanti cellulari come il glutatione e la superossido dismutasi, le citochine antinfiammatorie come IL-10 e altri fattori responsabili della limitazione dell’entità della risposta immunitaria. Al di sopra di questa soglia, in certi individui, l’equilibrio tra i meccanismi della malattia e questi sistemi di difesa favorisce lo sviluppo del danno tissutale. Le possibili spiegazioni della suscettibilità individuale includono fattori genetici che influenzano il metabolismo dell’etanolo9 o la secrezione di citochine,10 e/o altri fattori ambientali tra cui la dieta. La spiegazione dell’aumentata suscettibilità femminile alla malattia, supportata da questi due studi, rimane poco chiara ma potrebbe semplicemente riflettere la sotto-rappresentazione da parte delle donne.

La rimanente, e completamente nuova osservazione del Dionysos Study, è che il rischio di malattia è determinato dal modello e dal tipo di bevanda consumata. Gli individui che consumano alcol con e senza cibo e quelli che bevono più di un tipo di bevanda avevano un rischio molto più alto di malattia rispetto agli individui che bevono solo un tipo di bevanda durante i pasti. La spiegazione può coinvolgere l’effetto del cibo sull’assorbimento dell’etanolo che porta a un aumento più lento e un picco più basso della concentrazione di alcol nel sangue, ma può anche essere dovuto ad altri fattori di confusione ancora sconosciuti che influenzano il rischio di malattia e diversi nei bevitori con particolari modelli di consumo. Per i pazienti e i loro medici il messaggio sembra essere quello di bere entro limiti ragionevoli e di attenersi alla propria bevanda preferita consumata durante o intorno ai pasti.