Mechanism of Metformin: A Tale of Two Sites

Metformina (dimetilbiguanide) figura come un attuale trattamento farmacologico di prima linea per il diabete di tipo 2 (T2D) in quasi tutte le linee guida e raccomandazioni nel mondo. È noto che l’effetto antiiperglicemico della metformina è dovuto principalmente all’inibizione della produzione epatica di glucosio, e quindi il fegato è presumibilmente il sito primario della funzione della metformina. Tuttavia, in questo numero di Diabetes Care, Fineman e colleghi (1) dimostrano risultati sorprendenti dai loro studi clinici che suggeriscono che l’effetto primario della metformina risiede nell’intestino umano.

La metformina è un farmaco somministrato per via orale utilizzato per abbassare le concentrazioni di glucosio nel sangue nei pazienti con T2D, in particolare in quelli in sovrappeso e obesi così come quelli con funzione renale normale. Farmacologicamente, la metformina appartiene alla classe dei biguanidi dei farmaci antidiabetici. La storia dei biguanidi può essere fatta risalire all’uso della Galega officinalis (comunemente nota come galega) per il trattamento del diabete nell’Europa medievale (2). La guanidina, il componente attivo della galega, è il composto madre utilizzato per sintetizzare i biguanidi. Tra i tre principali biguanidi introdotti per la terapia del diabete alla fine degli anni ’50, la metformina (Fig. 1A) ha un profilo di sicurezza superiore ed è ben tollerata. Gli altri due biguanidi, fenformina e buformina, sono stati ritirati all’inizio degli anni ’70 a causa del rischio di acidosi lattica e dell’aumento della mortalità cardiaca. L’incidenza dell’acidosi lattica con la metformina a dosi terapeutiche è rara (meno di tre casi per 100.000 anni-paziente) e non è maggiore che con le terapie non metforminiche (3). I principali vantaggi clinici della metformina comprendono la riduzione specifica della produzione epatica di glucosio, con conseguente miglioramento della sensibilità periferica all’insulina, e una notevole sicurezza cardiovascolare, ma senza aumentare la secrezione di insulina delle isole, indurre un aumento di peso o presentare un rischio di ipoglicemia. Inoltre, la metformina ha anche mostrato benefici nella riduzione del rischio di cancro e nel miglioramento della prognosi del cancro (4,5), oltre a contrastare le complicazioni cardiovascolari associate al diabete (6).

Anche se la metformina è stata ampiamente prescritta ai pazienti con T2D per oltre 50 anni ed è risultata sicura ed efficace sia come monoterapia che in combinazione con altri agenti antidiabetici orali e con l’insulina, il meccanismo di azione della metformina è solo parzialmente esplorato e rimane controverso. Nei mammiferi, la biodisponibilità orale della metformina è ∼50% e viene assorbita attraverso l’intestino tenue superiore (duodeno e digiuno) (7) e poi viene consegnata al fegato, circola essenzialmente non legata e infine viene eliminata dai reni. Si noti che la metformina non viene metabolizzata e quindi rimane invariata durante tutto il viaggio nel corpo. La concentrazione di metformina nel fegato è da tre a cinque volte superiore a quella nella vena porta (40-70 μmol/L) dopo una singola dose terapeutica (20 mg/kg/giorno nell’uomo o 250 mg/kg/giorno nel topo) (3,8), e la metformina nella circolazione generale è 10-40 μmol/L (8). Poiché l’effetto antiiperglicemico della metformina è dovuto principalmente all’inibizione della produzione epatica di glucosio e la concentrazione di metformina negli epatociti è molto più alta che nel sangue, si presume quindi che il fegato sia il sito primario della funzione della metformina. In effetti, il fegato è stato finora il centro della maggior parte delle ricerche sulla metformina, e i meccanismi epatici della metformina che sono stati suggeriti includono l’attivazione dell’AMPK attraverso la chinasi B1 del fegato e la diminuzione della carica energetica (9,10), l’inibizione della produzione di cAMP indotta dal glucagone bloccando l’adenil ciclasi (11), l’aumento del rapporto AMP/ATP limitando la NADH-coenzima Q ossidoreduttasi (complesso I) nella catena di trasporto degli elettroni mitocondriale (12) (anche se ad alte concentrazioni di metformina, ∼5 mmol/L), e, più recentemente, la riduzione del metabolismo di lattato e glicerolo al glucosio attraverso un cambiamento redox inibendo la glicerofosfato deidrogenasi mitocondriale (13).

E’ da notare che il restante ∼50% della metformina, che non viene assorbito, si accumula nella mucosa intestinale dell’intestino tenue distale a concentrazioni da 30 a 300 volte superiori a quelle del plasma (14) e alla fine viene eliminato con le feci. Tuttavia, negli esseri umani, l’effetto intestinale della metformina rimane in gran parte oscuro, anche se diverse proposte sono state suggerite da esperimenti su animali tra cui ritardato assorbimento intestinale del glucosio (15), aumento della produzione di lattato da parte degli enterociti (15), maggiore secrezione di ormoni gastrointestinali o peptidi contenenti glucagon-like peptide 1 (16), metabolismo degli acidi biliari (17), e ruoli potenziali del microbiota intestinale (18). È interessante notare che Cabreiro et al. (19) hanno recentemente dimostrato che la metformina regola il metabolismo sistemico e ritarda l’invecchiamento in Caenorhabditis elegans alterando il metabolismo microbico del folato e della metionina, implicando un ruolo importante della metformina nel microbiota intestinale che influisce sul metabolismo sistemico in organismi superiori come l’uomo. Ora, Fineman e colleghi (1) hanno offerto prove cliniche che suggeriscono che l’effetto primario della metformina risiede nell’intestino umano. Nel loro rapporto, hanno descritto una nuova formulazione di metformina, cioè la metformina a rilascio ritardato (Met DR). Queste compresse di metformina comprendono un nucleo di metformina cloridrato a rilascio immediato sovrapposto a un rivestimento enterico brevettato, che è progettato per ritardare il rilascio di metformina fino a quando il pH raggiunge 6,5 nell’intestino tenue distale o oltre, dove l’assorbimento della metformina è molto basso. Così, la biodisponibilità del farmaco sarebbe molto diminuita rispetto alle formulazioni di metformina attualmente disponibili Met IR (a rilascio immediato) e Met XR (a rilascio prolungato), e quindi si potrebbe ottenere un contrasto sorprendente delle concentrazioni di metformina nell’intestino e nel plasma. Approfittando di questo, hanno ipotizzato che l’esposizione intestinale della metformina, ma non la circolazione, è responsabile della maggior parte del suo effetto antiiperglicemico.

Per verificare questa ipotesi, Fineman e colleghi (1) hanno condotto due studi. Lo studio 1 era uno studio farmacocinetico randomizzato, a quattro periodi, crossover su 20 soggetti (BMI 25-35 kg/m2), e ogni soggetto in una sequenza randomizzata ha ricevuto un dosaggio di 1 giorno per ciascuno dei quattro trattamenti: 500 mg Met DR BID, 1.000 mg Met DR BID, 1.000 mg Met IR BID e 2.000 mg Met XR QD. I trattamenti erano separati da un intervallo di washout da 3 a 7 giorni. Le concentrazioni plasmatiche di metformina sono state misurate in un periodo di 36,5 ore (compresi cinque pasti standardizzati). I parametri farmacocinetici sono stati determinati utilizzando l’analisi non compartimentale. Lo studio 1 è stato costruito per avere una potenza del 90% per rilevare una differenza di area sotto la curva di almeno il 25% tra 1.000 mg di Met DR BID e 2.000 mg di Met XR QD. Lo studio 2 era uno studio di fase 2, di 12 settimane, randomizzato, controllato con placebo, con dose-risposta, condotto su 240 soggetti T2D, e i soggetti sono stati randomizzati a sei gruppi di trattamento costituiti da placebo o 600, 800, o 1.000 mg Met DR QD al mattino o 1.000 o 2.000 mg Met XR QD alla sera (riferimenti positivi). L’end point primario era il cambiamento della glicemia a digiuno (FPG) a 4 settimane di trattamento, e gli end point secondari includevano i cambiamenti della FPG a 4, 8 e 12 settimane di trattamento. Di conseguenza, sono stati misurati anche la metformina a digiuno (settimana 1, 2, 3, 4, 8 e 12) e l’HbA1c e il lattato plasmatici (settimana 12). Un campione di 40 soggetti per gruppo ha fornito ∼80% di potenza per rilevare una differenza nei valori FPG della settimana 4 tra almeno un gruppo Met DR e il placebo. I risultati sono stati quelli attesi (Fig. 1B e C). Nello studio 1, la biodisponibilità di Met DR BID era ∼50% (1.000 mg) di quella di Met IR e Met XR dopo una dose di 1 giorno. Nello studio 2, in primo luogo, sia Met DR che Met XR hanno mostrato una chiara risposta alla dose, e in secondo luogo, tutti i trattamenti Met DR (600, 800, o 1.000 mg QD) hanno prodotto non solo una riduzione statisticamente significativa, clinicamente rilevante e sostenuta del FPG per 12 settimane rispetto al placebo, ma anche un abbassamento del FPG più forte di Met XR (1.000 mg QD), mentre le concentrazioni di metformina nel plasma erano molto inferiori a quelle di Met XR. Di conseguenza, è stato riscontrato un aumento del ∼40% della potenza di abbassamento del glucosio in Met DR rispetto a Met XR (Fig. 1B). In terzo luogo, i livelli plasmatici di lattato erano significativamente diminuiti nelle braccia di Met DR, sebbene fossero nei range normali in tutti i gruppi. In quarto luogo, i cambiamenti di HbA1c sottratti dal placebo erano coerenti con i cambiamenti di FPG. Inoltre, simile alla metformina attualmente disponibile, Met DR è stato generalmente ben tollerato e gli eventi avversi sono stati coerenti con le informazioni di prescrizione pubblicate.

Queste osservazioni di Fineman e colleghi (1) sono importanti, perché, per la prima volta, hanno dimostrato nell’uomo che l’effetto della metformina selettivamente orientato verso l’intestino è in realtà ancora più forte dell’effetto sistemico in cui l’effetto epatico è ritenuto dominante e quindi ha suggerito concettualmente che l’intestino è il sito primario di azione della metformina. La dimostrazione è chiara e diretta, e i risultati possono avere un grande impatto non solo sulla nostra comprensione del meccanismo della metformina nell’uomo, ma anche sulla futura terapia della metformina in clinica, per esempio, usando la metformina rilasciata nell’intestino (Met DR) invece della formulazione attuale (Met XR). Inoltre, il raggiungimento di una bassa esposizione plasmatica della metformina utilizzando Met DR potrebbe essere particolarmente utile nei pazienti con condizioni che aumentano il rischio di acidosi lattica associata alla metformina, compresa l’insufficienza renale, la disfunzione cardiaca, l’insufficienza epatica o una malattia intercorrente come la disidratazione. Nonostante i punti di forza qui discussi, ci sono ancora limitazioni del loro articolo, come riconosciuto dagli autori. In primo luogo, lo studio di efficacia a dosi differenziate condotto da Fineman e colleghi era a breve termine (12 settimane), anche se sembra abbastanza lungo per l’articolo. Un’indagine più lunga è ancora necessaria per testare la sicurezza, la tollerabilità e gli effetti avversi del Met DR in modo più sofisticato per una futura applicazione clinica. In secondo luogo, il meccanismo alla base dell’effetto sorprendente del Met DR è sconosciuto. In che modo l’effetto intestinale ha un impatto su tutto il corpo? E il fegato è coinvolto nel meccanismo intestinale della metformina? I risultati ottenuti da Fineman e colleghi non possono escludere l’effetto sistemico perché la biodisponibilità di Met DR non è nulla, nonostante sia bassa. Infatti, è ipotizzabile che un certo valore di esposizione sistemica possa essere essenziale per l’azione della metformina. Tuttavia, la metformina continua a funzionare anche dopo che l’effetto intestinale viene rimosso dalla somministrazione endovenosa (13), indicando che l’esposizione intestinale potrebbe essere bypassata per l’effetto di abbassamento del glucosio della metformina. Tuttavia, Fineman e colleghi (1) hanno sviluppato una nuova metformina a rilascio intestinale Met DR e hanno dimostrato per la prima volta che l’effetto primario della metformina risiede nell’intestino umano, almeno quando viene somministrata per via orale. In definitiva, questi interessanti risultati hanno offerto non solo un progresso concettuale nella comprensione del meccanismo della metformina nell’uomo, ma anche l’intestino inferiore come un promettente sito bersaglio per la futura ricerca sulla metformina.

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