Nuova terapia genica per trattare la rara malattia genetica della leucodistrofia metacromatica

EMA ha raccomandato la concessione di un’autorizzazione all’immissione in commercio nell’Unione europea per la terapia genica Libmeldy per trattare la leucodistrofia metacromatica (MLD), una rara malattia metabolica ereditata che colpisce il sistema nervoso. Libmeldy è indicato per l’uso in bambini con forme “tardo infantili” o “giovanili precoci” di MLD, che sono stati identificati come portatori del gene difettoso ma non hanno ancora sviluppato sintomi. È anche indicato nei bambini a cui è stata diagnosticata la forma giovanile precoce che hanno iniziato a sviluppare sintomi ma hanno ancora la capacità di camminare autonomamente e prima dell’inizio del declino cognitivo.

Non esiste attualmente una cura per la MLD, una malattia causata da un difetto nel gene che produce un enzima chiamato arilsolfatasi A (ARSA). Questo porta ad un accumulo di sostanze chiamate sulfatidi nel sistema nervoso centrale e periferico. Il danno causato da questo porta alla perdita progressiva della funzione motoria e della capacità cognitiva e, infine, alla morte.

Circa la metà dei pazienti con il gene ARSA difettoso mostrano i primi sintomi prima e fino all’età di tre anni. Quando i sintomi compaiono in età infantile, il decorso della malattia è tipicamente grave; la maggior parte dei bambini perde la capacità di camminare o parlare entro mesi dai primi sintomi e oltre il 75% morirà entro cinque anni. Pertanto, c’è un bisogno medico insoddisfatto per questi pazienti.

La malattia può anche comparire più tardi durante l’infanzia o in età adulta. Questi pazienti sperimentano anche un declino delle funzioni motorie e cognitive e alla fine muoiono della malattia, anche se a un ritmo più lento rispetto alle forme precoci della malattia.

Libmeldy è un medicinale di terapia genica, per il quale le cellule staminali e progenitrici ematopoietiche CD34+ sono raccolte dal midollo osseo del paziente o dal sangue periferico mobilitato. Queste cellule sono modificate per inserire un gene funzionale per produrre l’enzima ARSA. Quando le cellule modificate vengono iniettate nuovamente nel paziente come infusione una tantum, ci si aspetta che le cellule comincino a produrre l’enzima ARSA che rompe l’accumulo di solfatidi nelle cellule nervose e in altre cellule del corpo del paziente.

Nella sua valutazione complessiva dei dati disponibili, il Comitato per le terapie avanzate (CAT), il comitato di esperti dell’EMA per i farmaci basati su cellule e geni, ha trovato che i benefici di Libmeldy superano i possibili rischi nei pazienti con le forme tardo infantili o giovanili precoci di MLD che non hanno ancora sintomi e nei pazienti con la forma giovanile precoce con i primi sintomi della malattia. Negli studi clinici, Libmeldy ha dimostrato di essere più efficace nei pazienti che non avevano ancora sviluppato sintomi. Una volta ricevuto il farmaco, le loro prestazioni per quanto riguarda le funzioni cognitive e motorie sono state mantenute e paragonabili a quelle dei loro coetanei sani durante il periodo di osservazione.

Tuttavia, nei pazienti con la forma giovanile precoce di MLD, che già mostravano sintomi quando gli è stato dato Libmeldy, gli effetti sono stati meno pronunciati. Un possibile declino più lento della funzione motoria è stato visto mentre la funzione cognitiva è stata mantenuta rispetto a ciò che è noto circa la progressione della malattia in pazienti non trattati. Più la malattia era già progredita in questi pazienti, meno effetti positivi si potevano vedere. Pertanto, nei pazienti con forma giovanile precoce di MLD che hanno già sviluppato i sintomi, il CAT ha concluso che il successo del trattamento è massimizzato se al momento della diagnosi, dello screening per il trattamento e del trattamento, i bambini possono ancora camminare autonomamente e non hanno segni di declino cognitivo.

Le principali reazioni avverse osservate nelle prove sono state la febbre e una diminuita capacità di combattere le infezioni (neutropenia febbrile), l’infiammazione della bocca e delle labbra (stomatite) e del tratto gastrointestinale (infiammazione della mucosa). Questi effetti collaterali sono legati al farmaco di condizionamento usato per preparare il bambino al trattamento con Libmeldy.

Come per tutti gli interventi con cellule staminali ematopoietiche, c’è un rischio teorico che i pazienti sviluppino tumori maligni come la leucemia o il linfoma più tardi nella vita.

Il CHMP, il comitato per i medicinali per uso umano dell’EMA, ha concordato con le conclusioni del CAT e raccomandato l’approvazione di Libmeldy in questi pazienti. Come parte della sua raccomandazione per l’autorizzazione alla commercializzazione, i comitati hanno richiesto che l’azienda utilizzi un registro di pazienti per saperne di più sull’efficacia e la sicurezza a lungo termine del farmaco. I risultati di questo studio di registro saranno presentati periodicamente per la valutazione all’EMA.

All’azienda è stato anche richiesto di proporre misure per ridurre in modo sicuro il tempo complessivo necessario per fornire al paziente il prodotto individualizzato. Questo perché il trattamento è più efficace prima della comparsa dei sintomi o in presenza dei primi sintomi lievi, prima che i sintomi diventino più gravi e la malattia sia rapidamente progressiva.

Il trattamento con Libmeldy deve essere effettuato solo in centri di trattamento specializzati qualificati, e i pazienti e chi li assiste devono ricevere materiale educativo supplementare per avvertirli dei sintomi della leucemia e del linfoma.

Il parere adottato dal CHMP è un passo intermedio nel percorso di Libmeldy verso l’accesso dei pazienti. L’opinione sarà ora inviata alla Commissione europea per l’adozione di una decisione sull’autorizzazione alla commercializzazione in tutta l’UE. Una volta che l’autorizzazione all’immissione in commercio è stata concessa, le decisioni sul prezzo e sul rimborso avranno luogo a livello di ogni Stato membro, tenendo conto del ruolo/uso potenziale di questo farmaco nel contesto del sistema sanitario nazionale di quel paese.

Note:

• Il richiedente di Libmeldy è Orchard Therapeutics (Netherlands) B.V.
• Libmeldy è stato designato come medicinale orfano il 13 aprile 2007 per il trattamento della leucodistrofia metacromatica. Durante lo sviluppo, è stata ricevuta assistenza protocollare in più occasioni per ottenere indicazioni sugli aspetti qualitativi e sul programma di studi clinici, compresa la dimostrazione di un beneficio significativo.
• A seguito di questo parere positivo del CHMP, il Comitato per i medicinali orfani (COMP) valuterà se la designazione di medicinale orfano debba essere mantenuta.