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Fascicolazioni associate a disturbi motori

Anche se le fascicolazioni non sono classificate come un disturbo motorio, sono concettualmente movimenti anomali. Nonostante non siano rare, solo pochi studi indagano l’associazione tra fascicolazioni e disturbi motori.16

Nel cervelletto la degenerazione midollare di tipo 3 (malattia di Machado-Joseph, SCA 3), una malattia autosomica dominante legata a un’espansione instabile e aumentata del trinucleotide CAG, è spesso associata a crampi, fascicolazioni e amiotrofia.17

In una serie di 50 casi di SCA 3 France et al.18 hanno osservato fascicolazioni nella metà dei pazienti, più comunemente nella regione facciale. Potenziali fascicolazioni sono state notate nell’elettromiografia convenzionale in 41 casi. Gli autori hanno riferito il coinvolgimento dei nervi periferici.

Kanai e Kuwabara hanno affermato che nella SCA 3 la gravità dei crampi/fascicolazioni è correlata all’eccitabilità assonale periferica,19 suggerendo che la comparsa di potenziali è associata alla deplezione assonale periferica subjacente e al tentativo di germogliare i motoneuroni rimanenti per la reinnervazione dei muscoli parzialmente denervati. Un’altra degenerazione cerebellare in cui l’atassia è associata a fascicolazioni è la SCA 36. Recentemente descritta in famiglie giapponesi da Kobayashi et al. è caratterizzata da un’espansione crescente della ripetizione esanucleotidica GGCCTG nel primo introne del gene NOP56.20

Ikeda et al.21 hanno trovato che l’amiotrofia e le fascicolazioni interessavano la lingua della maggior parte dei 18 pazienti SCA36, e in più della metà di loro erano interessati anche il tronco e gli arti. Hanno rilevato il coinvolgimento del motoneurone inferiore usando l’elettroneuromiografia (ENMG). Nello stesso periodo, García-Murias et al.22 hanno descritto la SCA 36 in due famiglie della regione della Galizia in Spagna. Tuttavia, il fenotipo osservato differiva da quello giapponese, poiché si verificava in associazione con una sindrome cerebellare, una condizione di perdita uditiva neurosensoriale e restrizione del movimento come fascicolazione o miochimia, oltre a (piccola) amiotrofia della lingua. Secondo la precedente descrizione di Arias et al., la SCA è presente in Spagna dal XVII secolo, quando tali casi furono scoperti nel villaggio galiziano della Costa della Morte.

In certe situazioni, i potenziali di fascicolazione sono associati a parkinsonismi. Ci sono pochi rapporti di casi in cui tale correlazione è evidenziata nel contesto di una forma atipica di parkinsonismo chiamata atrofia del sistema multiplo (MSA). In un articolo originale che descrive la sindrome di Shy-Drager,23 un tipo di MSA, gli autori hanno riportato la coesistenza, nei due casi descritti, di fascicolazioni con disautonomia, parkinsonismo, sindrome cerebellare e altre manifestazioni.

Montagna et al.24 hanno riportato fascicolazioni e amiotrofia in cinque casi di sindrome di Shy-Drager. Gli esami clinici, elettrofisiologici e anatomopatologici hanno indicato il coinvolgimento degenerativo delle estremità precedenti spinali.

Nel 2008, Luo et al.25 hanno descritto il caso di un uomo di 68 anni, le cui manifestazioni erano debolezza muscolare, amiotrofia, fascicolazioni, tremore e sindrome cerebellare. L’ENMG era coerente con l’atrofia muscolare spinale (SMA) e l’atrofia olivopontocerebellare (OPCA), un tipo di MSA, confermato dai risultati della risonanza magnetica. Poiché non c’erano altri casi nella famiglia del paziente, gli autori hanno riferito che questo è il primo caso di SMA con OPCA sporadica. A differenza delle fascicolazioni, queste sono più frequenti nei pazienti con MAS, mioclono, miochimia, e coinvolgono in particolare il viso.26

Machida et al.27 riportano un caso di sclerosi laterale amiotrofica sporadica con degenerazione multipla del sistema riscontrata alla necroscopia. Un uomo di 48 anni, morto un anno dopo l’inizio della malattia, presentava atrofia muscolare, debolezza e fascicolazioni in vari segmenti del corpo, atassia e un aumento dei riflessi tendinei profondi in tutti e quattro gli arti, oltre a rigidità e tremore. La necroscopia ha mostrato una degenerazione dei motoneuroni superiori e inferiori, della substantia nigra, del nucleo dentato e del locus coeruleus.

In certe situazioni, le fascicolazioni sono associate ai parkinsonismi. Tuttavia, questo legame non può essere considerato in presenza di almeno due aspetti. La distinzione tra ipertonia non è sempre un compito facile nella pratica clinica. Spasticità e rigidità possono presentarsi contemporaneamente in un paziente.

Il danno piramidale può essere così intenso che non è possibile verificare una ipertonicità plastica, anche quando questa risulta da una grave compromissione della substantia nigra.28 L’altro aspetto è l’interpretazione burocratica di un eccellente consenso per la diagnosi di sclerosi laterale amiotrofica, come la revisione di El Escorial, e di malattie che sono simili al parkinsonismo, come si può vedere nella Brain Bank della Parkinson’s Disease Society del Regno Unito.29,30

La lettura imprecisa di linee guida come queste può causare l’eliminazione di casi diversi, a causa della loro mancanza di coerenza con questi criteri. Di conseguenza, c’è una mancanza di studi e segnalazioni di casi non classici. I primi riferimenti sulla coesistenza di segni di coinvolgimento dei motoneuroni superiori e inferiori e sulle sindromi parkinsoniane risalgono a quasi un secolo fa. Nel 1923, van Bertrand e van Bogaert riportarono il coinvolgimento patologico dei gangli della base in pazienti con SLA. Nel 1926, Alajouanine descrisse l’esistenza di disturbi del movimento in rari casi di malattia di Charcot. Successivamente, nel 1959, van Bondelle e colleghi presentarono il caso di una donna affetta da malattia di Parkinson associata a SLA.31 Studi più recenti confermano la relazione tra questi disturbi negli animali da esperimento (topo transgenico con superossido dismutasi – GH1) sulla base della scintigrafia cerebrale con una valutazione della trasmissione dopaminergica.28 Diverse sindromi, sporadiche o ereditarie, dai nomi più diversi sono state descritte in relazione alla sovrapposizione di segni di parkinsonismo, fascicolazioni e amiotrofia. Sintomi e segni di parkinsonismo, di solito bradicinesia e rigidità assiale, si verificano nel 5-17% dei pazienti SLA e spesso rispondono male all’uso della levodopa. In questi pazienti, la scintigrafia cerebrale mostra una diminuita funzione dopaminergica striatale, mentre gli studi neuropatologici rivelano una perdita neuronale nella substantia nigra e nel globus pallidus.32 Sulla base dei criteri di El Escorial sono classificati come Sindromi SLA-Plus e Sindromi Mimiche SLA in presenza di uno sviluppo parallelo di SLA e segni extrapiramidali.29 Tuttavia, oltre alla presenza fortuita di segni extrapiramidali nel decorso clinico di alcuni pazienti con SLA, è probabile che, in alcune condizioni, PD e SLA si sviluppino nello stesso individuo dallo stesso percorso patogenetico.

Park e colleghi hanno trovato una diminuzione del trasporto di dopamina nel putamen di due pazienti che mostravano segni parkinsoniani e un coinvolgimento diffuso e progressivo nei motoneuroni superiori e inferiori.33 In entrambi, bradicinesia, rigidità e tremore erano asimmetrici e rispondevano alla levodopa e all’agonista della dopamina. Entrambi manifestavano segni piramidali bilaterali e amiotrofia con fascicolazioni diffuse. In uno, i segni della SLA hanno preceduto quelli della PD, mentre nell’altro si è verificato il contrario. Gli autori notarono anche che la diminuzione del trasporto di dopamina, determinata da una disfunzione presinaptica della via nigrostriatale, era più pronunciata nello striato controlaterale rispetto ai segni parkinsoniani e riportarono tali casi come SLA con parkinsonismo (SLA-D). Un recente studio multicentrico,31 che ha valutato 6.471 con SLA, 7668 controlli e 3146 con PD, ha trovato una correlazione tra variazioni geniche nel gene per l’angiogenina in pazienti con SLA e segni di PD e un aumentato rischio di sviluppare PD in parenti di pazienti con SLA e queste variazioni. Gli autori suggeriscono che queste variazioni dovrebbero essere collegate tra il processo neurodegenerativo di SLA e PD. Brait, Fahn e Shwartz hanno descritto tre pazienti che hanno mostrato una malattia non comune.34 In loro è stata osservata la comparsa di sintomi e segni coerenti con la PD persistente alla levodopa e il successivo sviluppo (da pochi mesi a due anni dopo) della SLA, in assenza di altri segni o sintomi neurologici. Gilbert, Fahn, Mitsumoto e Rowland hanno esaminato i dati di 5500 casi di parkinsonismo documentati dal database della Columbia University Division of Movement Disorders e confrontati con i dati del MDA/ALS Research Center della Columbia University.3 Come parole di ricerca sono stati utilizzati parkinsonismo e disfunzione del motoneurone superiore (UMN), del motoneurone inferiore (LMN) o entrambi. Sono stati identificati venticinque pazienti. Sono stati aggiunti due pazienti trattati dal Prof. Lewis P. Rowald. Di questi 27 casi in totale, 7 avevano una forma di SLA-p chiamata dagli autori malattia di Brait-Fahn, anche se con differenze minori rispetto alla descrizione iniziale, mentre in 3 casi c’era un disturbo cognitivo e in 1 c’erano alterazioni cerebellari. C’erano anche 4 casi di demenza frontotemporale con SLA, 6 casi di atrofia multipla del sistema con SLA e 3 con una potenziale paraplegia spastica ereditaria in cui si verificava un parkinsonismo con segni di coinvolgimento del LMN con o senza un disturbo UMN. Gli autori non hanno specificato in quanti di questi pazienti sono state valutate le fascicolazioni, dato che sono considerate un segno di malfunzionamento del motoneurone inferiore, amiotrofia e/o fascicolazione. Dei 23 casi che presentavano sia parkinsonismo che segni di LMN, 11 hanno mostrato un miglioramento con l’uso della levodopa. Manno et al.,32 hanno descritto 2 casi di malattia di Brait-Fahn-Schwartz in cui i sintomi e i segni parkinsoniani progressivi hanno preceduto la comparsa della SLA.

In questi pazienti, la SPECT con analisi 1231-Ioflupane ha rivelato una ridotta captazione striatale bilaterale e lo screening genetico per le mutazioni SOD1, TDP-43, C9orf 72, FUS, angiogenina, Park-1, Park-2-Park e Park-6 7 (DJ-1) erano negativi. In entrambi la terapia dopaminergica (pramipexolo e levodopa) è stata efficace e duratura nel trattamento della sindrome parkinsoniana.

Annesi et al.35 hanno descritto una famiglia del Sud Italia con una doppia mutazione omozigote nel gene DJ-1 e un fenotipo piuttosto complesso. In due dei pazienti descritti, amiotrofia e miofascicolazioni diffuse coesistevano con piramidalismo bilaterale, bradicinesia, tremore a riposo, rigidità. Alcuni di loro avevano anche demenza. L’ordine di apparizione della malattia del motoneurone e del parkinsonismo variava in entrambi i pazienti. Gli autori hanno chiamato questi casi come Early Onset Parkinson disease (EOPD)/ALS. Sotto il titolo di neuromiotonie, ci sono rapporti sulla coesistenza di movimenti involontari con fascicolazioni. Questo gruppo è caratterizzato dal verificarsi di un fallimento del rilassamento muscolare e di una continua attività delle fibre muscolari. La più conosciuta è la sindrome di Isaacs. Questa rara sindrome ha diverse cause, come malattie neoplastiche, malattie immuno-mediate, comprese quelle para-neoplastiche, ereditarie e degenerative. Inoltre, viene definita canulopatia a causa della perdita della funzione dei canali del potassio voltaggio-dipendenti (VGKCs) danneggiati dagli anticorpi. Il fallimento dei VGKCs si traduce in ipereccitabilità dei nervi periferici e conseguente attività continua delle fibre muscolari. Clinicamente, si osservano crampi con fascicolazioni, attività muscolare involontaria continua (miochimia clinica), rigidità, rilassamento muscolare ritardato e iperidrosi.

Nell’elettroneuromiografia, si rilevano scariche spontanee di potenziali di unità motoria durante il test con ago, che appaiono come miochimia generalizzata o scariche neuromiotoniche.

Nella sindrome di Morvan (corea fibrillare di Morvan), un’altra neuromiotonia ancora più insolita in cui un’iperattività del sistema nervoso centrale (confusione mentale, disturbi mnésticos, allucinazioni, insonnia e mioclono) coesiste con sintomi periferici (neuromiochimie), la combinazione di fascicolazioni e disturbo del movimento è controversa. Ci sono pochi rapporti. Deymeer et al.36 descrivono fascicolazioni e tremore in un caso di sindrome di Morvan associata a timoma, mentre Irani et al.37 non menzionano fascicolazioni in nessuno dei pazienti in una serie di 29 casi con Morvan (11 manifestavano timoma).