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Discussione
Segnaliamo la più grande serie di casi e la prima analisi dettagliata dei sintomi autonomici, dei test autonomici, dell’innervazione cutanea, delle complicazioni microvascolari di accompagnamento e del follow-up longitudinale dei pazienti con insorgenza acuta della neuropatia associata al controllo glicemico. I nostri dati mostrano che la neuropatia indotta dal trattamento è un disturbo reversibile caratterizzato da dolore grave, disfunzione autonoma e danni alle fibre nervose non mielinizzate dopo una regolazione rapida e sostenuta del glucosio in individui con un controllo glicemico storicamente scarso. Tutti i soggetti hanno riportato un miglioramento del dolore dopo molti mesi di controllo continuo del glucosio, e quelli con diabete di tipo 1 in particolare hanno migliorato i sintomi autonomici, i test autonomici e la densità delle fibre nervose. I dati suggeriscono un danno diffuso alle fibre nervose non mielinizzate e leggermente mielinizzate che è temporalmente legato al rapido miglioramento del controllo del glucosio. Inoltre, c’è stato un peggioramento parallelo della retinopatia diabetica, anche una complicazione microvascolare del diabete, suggerendo una possibile fisiopatologia di fondo comune.
Il dolore nella nostra coorte differiva da quello osservato nei soggetti con la polineuropatia dolorosa generalizzata associata al diabete. In primo luogo, il dolore era più grave e più refrattario agli interventi terapeutici; il dolore è stato valutato 10 su una scala di 10 da tutti i soggetti nonostante il trattamento con più farmaci. In secondo luogo, tutti i soggetti hanno avuto l’inizio del dolore entro 6 settimane di controllo rapido del glucosio. In terzo luogo, sebbene il dolore fosse simmetrico e dipendente dalla lunghezza nella maggior parte dei pazienti, un terzo dei pazienti diabetici di tipo 1 ha riportato un dolore generalizzato; il dolore prossimale e/o generalizzato è stato precedentemente riportato in questo disturbo.3, 5, 18, 19 In quarto luogo, il dolore evocato – iperalgesia e allodinia – era presente nel 60% dei soggetti (80% dei soggetti di tipo 1 e 40% dei pazienti di tipo 2); una prevalenza maggiore che nella polineuropatia simmetrica distale.20 Infine, il dolore era autolimitato in tutti i soggetti.
A differenza di molti rapporti di neuropatia dolorosa acuta,2, 3, 13 nessuno degli individui della nostra coorte aveva cachessia neuropatica diabetica. Solo uno dei nostri soggetti, un paziente maschio con diabete di tipo 2, intenzionalmente a dieta per migliorare il controllo glicemico, ha riportato una sostanziale perdita di peso. Tutte e 7 le donne con diabete di tipo 1 avevano una storia remota di anoressia diabetica. Queste donne hanno trattenuto intenzionalmente l’insulina (nella maggior parte dei casi nell’adolescenza) per indurre la perdita di peso. La perdita di peso ha preceduto l’insorgenza della neuropatia dolorosa acuta di almeno 6 mesi e una media di quasi 6 anni. Rapporti precedenti di anoressia diabetica hanno notato l’insorgenza del dolore con la perdita di peso, ma nei nostri soggetti non ci sono stati rapporti di perdita di peso con il dolore. In tutti i casi il peso è rimasto stabile fino alla ripresa dell’uso di insulina e al conseguente aumento di peso.7 Inoltre, in contrasto con le segnalazioni di cachessia diabetica neuropatica5 e altre segnalazioni di neuropatia indotta dal trattamento4 in cui i sintomi hanno raggiunto il picco al nadir della perdita di peso e si sono risolti con l’aumento di peso, il dolore si è sviluppato in queste donne dopo l’aumento di peso. Mentre non è probabile che l’anoressia diabetica fosse un precipitante diretto della neuropatia dolorosa acuta, è possibile che abbia creato una predisposizione alla successiva lesione nervosa.
Tutti gli individui con neuropatia indotta dal trattamento avevano prove di disfunzione autonomica sui test e mostravano sintomi di compromissione autonomica che era più prevalente e più grave che nei pazienti con neuropatia periferica diabetica generalizzata.21 Ad esempio, il 69% della nostra coorte aveva la pressione sanguigna sistolica scende > 20mmHg (78% di tipo 1 e 43% di tipo 2). In confronto, nello studio di Rochester basato sulla popolazione della neuropatia generalizzata, le cadute di pressione sanguigna di > 20 mmHg erano presenti nel 22,9% dei pazienti di tipo 1 e nel 16,2% del tipo 2. Nella nostra coorte, anche dopo 18 mesi, il 31% dei pazienti aveva cadute di pressione sanguigna di > 20 mmHg (22% con tipo 1 e 43% con tipo 2).
Sintomi di disfunzione autonomica erano più prevalenti e più gravi nei soggetti con diabete di tipo 1, in particolare per quanto riguarda i sintomi di intolleranza ortostatica e la funzione gastrointestinale. Frequenza urinaria, nicturia e anidrosi sono stati riportati più frequentemente nei soggetti con diabete di tipo 2, anche se non è chiaro se questo aumento sia dovuto alle differenze di età e di sesso.
Tutti i soggetti hanno anche avuto un peggioramento della loro retinopatia entro 1 anno di controllo rigoroso. Questa osservazione è coerente con le precedenti segnalazioni di peggioramenti imprevisti della retinopatia in soggetti con diabete di tipo 1 e 2 che si sono verificati poco dopo l’inizio del trattamento intensivo con insulina. Il rischio di peggioramento precoce della retinopatia aumenta con ogni diminuzione di un punto percentuale di A1C.22 La causa del peggioramento precoce della retinopatia non è nota. Citochine e fattori trofici tra cui la citochina mitogena, il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), il fattore di crescita insulinico (IGF), IL-6, IL-8 e TNF-α sono stati implicati nella patogenesi della retinopatia diabetica. Si ipotizza che l’upregulation di queste citochine e dei fattori trofici associati al controllo glicemico intensivo sia responsabile del peggioramento precoce della retinopatia.23-25
Similmente, la fisiopatologia sottostante a questa neuropatia acuta indotta dal trattamento non è nota. I meccanismi proposti includono lo sviluppo di uno shunt artero-venoso epineuriale che causa un’ischemia endoneuriale,2 l’apoptosi dovuta all’improvvisa privazione di glucosio,26 l’ipoglicemia ricorrente con conseguente danno neuronale microvascolare,27, 28 il dolore ectopico da fibre nervose rigeneranti,19 l’accensione ectopica di germogli di assoni rigeneranti19 (molto probabilmente dovuta all’upregolazione di canali o recettori) e la riduzione indotta dall’insulina della tensione di ossigeno endoneuriale dovuta all’apertura di shunt artero-venosi.2 I nervi dei ratti diabetici indotti dalla streptozotocina sembrano resistenti a questo effetto ipossico dell’insulina, ma con il controllo dell’iperglicemia questa suscettibilità riappare.29 Una relazione diretta con l’ipoglicemia sembra improbabile; la neuropatia ipoglicemica coinvolge preferenzialmente i nervi motori.30 Mentre la possibilità di una carenza nutrizionale è stata sollevata quando la neuropatia indotta dal trattamento si verifica in associazione con la perdita di peso, l’assenza di perdita di peso nei nostri soggetti rende improbabile tale eziologia.
Noi e altri hanno recentemente osservato un aumento delle citochine proinfiammatorie in associazione all’ipoglicemia sperimentale.31, 32 Livelli elevati di citochine, tra cui l’interleuchina-1β, l’interleuchina-6 e il fattore di necrosi tumorale-α sono stati associati alla neuropatia dolorosa.33-35 Abbiamo anche osservato un’alterazione della funzione autonoma dopo l’ipoglicemia sperimentale.36 Pertanto, la neuropatia acuta indotta dal trattamento e il peggioramento della retinopatia dopo il controllo glicemico intensivo possono avere un comune meccanismo fisiopatologico di base che comporta l’upregolazione delle citochine proinfiammatorie. Dati recenti suggeriscono che l’attivazione della microglia con conseguente produzione di citochine può essere alla base sia della patogenesi del peggioramento della retinopatia dopo una terapia glicemica intensiva sia della neuropatia indotta dal trattamento.37, 38 L’attivazione microgliale è presente in modelli umani e preclinici di retinopatia diabetica e in modelli preclinici di dolore neuropatico in cui l’attivazione microgliale con conseguente upregulation di citochine e chemochine contribuisce allo sviluppo e al mantenimento del dolore neuropatico.39, 40 Nell’insieme questi dati suggeriscono un ulteriore meccanismo fisiopatologico legato all’ipoglicemia e forniscono potenziali obiettivi per l’intervento terapeutico.
Sono state riportate biopsie del nervo surale in 8 pazienti in 4 studi diversi, con risultati che rivelano una perdita variabile di fibre mielinizzate, degenerazione assonale acuta e alcuni gruppi di fibre mielinizzate rigeneranti,4-6, 13 risultati simili ad altri dati pubblicati sulla patologia dei nervi surali nel diabete.41, 42 Non ci sono rapporti di una biopsia di follow-up in questi soggetti con neuropatia dolorosa acuta.
Degli 8 soggetti del nostro studio con biopsie cutanee, tutti avevano densità di fibre nervose borderline o anormali alla gamba distale. Anomalie morfologiche, compresi grandi rigonfiamenti su piccole fibre nervose, sono stati visti in diversi individui (Figura 2 supplementare). La diminuzione della IENFD nei siti prossimali tendeva ad essere vista in quelli con una distribuzione più diffusa del dolore, ma non in tutti i casi. Gli individui con dolore prossimale che avevano un IENFD normale alle cosce distali e prossimali avevano gonfiori di fibre nervose più prominenti. Noi, e altri, abbiamo riferito che grandi rigonfiamenti di fibre nervose sono associati a un declino della densità delle fibre nervose intraepidermiche.15, 43 Tuttavia, i soggetti con grandi rigonfiamenti che avevano biopsie ripetute 1 anno dopo non avevano una riduzione dello IENFD e non avevano anomalie morfologiche. Questi dati suggeriscono che se lo stimolo per il danno nervoso viene rimosso, i rigonfiamenti delle fibre nervose non devono necessariamente presagire un declino della densità delle fibre nervose intra-epidermiche.44, 45
I casi in questo rapporto evidenziano che i sintomi, i segni e le misure oggettive delle piccole fibre nervose mielinizzate e non mielinizzate possono migliorare nei pazienti con una storia prolungata di controllo del glucosio molto scarso. Dopo 18 mesi di miglioramento del controllo del glucosio, ci sono stati miglioramenti nel dolore, nei sintomi e nei test della funzione autonoma e nel IENFD. I miglioramenti negli individui con diabete di tipo 2 non erano così marcati come in quelli con diabete di tipo 1. Ci sono diversi fattori che possono spiegare le differenze tra questi gruppi. In particolare, gli individui con diabete di tipo 1 erano più giovani, avevano meno condizioni mediche co-morbide come l’iperlipidemia e l’ipertensione, noti fattori di rischio per la polineuropatia diabetica,46 e infine avevano un migliore controllo del glucosio (A1C medio di 6,3) rispetto a quelli con diabete di tipo 2 (A1C medio di 8,1). Tuttavia, anche nei pazienti con diabete di tipo 2 il dolore è migliorato sostanzialmente. Suggeriamo che la “neuropatia indotta dal trattamento” comprenda più accuratamente il disturbo rispetto al termine storico “neurite insulinica”.