PMC
DISCUSSIONE
La diminuzione dell’appetito è stata la reazione avversa al metilfenidato più frequentemente rilevata nello studio attuale. A questo proposito, quasi tre quarti (74,3%) della nostra coorte o i loro genitori hanno riportato una diminuzione dell’appetito durante il trattamento con metilfenidato. In linea con questo, una meta-analisi di studi randomizzati controllati con placebo di metilfenidato a breve durata d’azione nei bambini ha implicato il più basso numero necessario per l’appetito diminuito (4) seguito da insonnia (7). Probabili variazioni nella sua frequenza da diversi studi possono essere legate alla dose somministrata. La diminuzione dell’appetito indotta dal metilfenidato è principalmente lieve, dipendente dalla dose e può risolversi con il tempo. Potrebbe anche essere gestito sfruttando semplici strategie come l’assunzione del farmaco durante o dopo un pasto, incoraggiando cibi ad alta densità calorica, e offrendo spuntini serali/da letto.
Studi precedenti e recensioni hanno dimostrato disturbi del sonno come una reazione avversa comune di stimolanti come il metilfenidato. Sulla base della polisonnografia, varie anomalie del sonno tra cui l’insorgenza ritardata, la durata più breve e il movimento rapido degli occhi in ritardo possono essere associati al metilfenidato. Secondo i rapporti dei genitori, i problemi di sonno sono circa 3 volte più frequenti nei bambini con ADHD che ricevono metilfenidato rispetto agli individui non trattati. D’altra parte, le anomalie del sonno possono essere una parte intrinseca dell’ADHD infantile e il suo trattamento con stimolanti è stato anche associato a un miglioramento clinico dei disturbi del sonno. Distinguere i disturbi del sonno indotti dal metilfenidato dalle caratteristiche intrinseche dell’ADHD in questa condizione può essere difficile. I disturbi del sonno dovuti al metilfenidato sono generalmente legati alla dose e transitori. A questo proposito, per esempio, Efron et al. hanno implicato che l’uso di stimolanti a breve e lungo termine sono associati a disturbi del sonno nel 70% e 29% degli individui, rispettivamente. Il tasso di disturbi del sonno nella nostra popolazione di studio era del 47,2%. La differenza nella frequenza delle anomalie del sonno legate al metilfenidato può essere giustificata da varie cause tra cui la dose di metilfenidato così come la durata del trattamento e il metodo di rilevamento della reazione avversa (genitore o auto-riferito vs polisonnografia). I disturbi del sonno legati al metilfenidato possono essere gestiti con approcci come dare le dosi all’inizio della giornata, omettere o ridurre la dose pomeridiana/serale, e passare da preparazioni a lunga durata d’azione a preparazioni a breve durata d’azione.
Nonostante l’11,2% della popolazione dello studio avesse una storia di epilessia prima di iniziare il metilfenidato, l’aggravamento della loro epilessia durante il trattamento con metilfenidato non è stato documentato né dal monitoraggio elettroencefalografico (EEG) né dall’anamnesi dei pazienti o dei loro genitori. È stato dimostrato che il metilfenidato abbassa la soglia convulsiva, promuove l’insorgenza della crisi e il tasso di crisi nei bambini con ADHD in terapia con stimolanti è stimato essere due volte più comune rispetto alla popolazione generale. D’altra parte, tra il 6,1% e il 30,1% dei bambini con ADHD aveva EEG anormale. C’è una discreta evidenza che la somministrazione di stimolanti è sicura nei pazienti ADHD con epilessia controllata. A questo proposito, Gucuyener et al. hanno riferito che il metilfenidato è stato efficace nel controllare l’ADHD senza alcun episodio convulsivo e nessun cambiamento nella frequenza media delle crisi in pazienti con anomalie EEG al basale e epilessia, rispettivamente. Pertanto, gli stimolanti possono essere considerati come un’opzione per i bambini epilettici con ADHD soprattutto quando le crisi sono ben controllate.
Nella presente indagine, più di un terzo (35,7%) dei soggetti ha sperimentato tic lievi o movimenti involontari ripetuti durante il trattamento con metilfenidato. Nessuno ha portato alla riduzione della dose di metilfenidato, all’interruzione o all’aggiunta di un agente per alleviare questi disturbi del movimento. Gli stimolanti possono potenzialmente indurre o peggiorare i tic in modo dose-dipendente. In circa 65 casi riportati, gli stimolanti aggravano la gravità dei tic. Le revisioni retrospettive dei casi hanno supportato questa scoperta. Tuttavia, come per le anomalie del sonno e l’epilessia, circa il 20% dei bambini con ADHD sono anche coinvolti con disturbi tic cronici sottostanti. Inoltre, la revisione di studi più recenti suggerisce che la maggior parte dei tic e dei disturbi del movimento associati agli stimolanti sono lievi e transitori, e i benefici del trattamento dell’ADHD con stimolanti superano notevolmente il rischio potenziale di sviluppare tic e movimenti involontari ripetuti. In casi gravi o prolungati, il metilfenidato dovrebbe essere sostituito da un agente non stimolante come la clonidina.
L’unica reazione avversa cardiovascolare del metilfenidato è stata una lieve palpitazione osservata in circa un quarto (22,9%) della nostra coorte. Nessun episodio documentato di aritmia o ipertensione clinicamente significativa durante il trattamento con metilfenidato è stato registrato nelle loro cartelle cliniche. Notando che nessuno della popolazione dello studio aveva conosciuto malattie cardiovascolari sottostanti. Compatibilmente con i nostri risultati, la maggior parte degli studi controllati con placebo, in doppio cieco di metilfenidato dimostrano che il farmaco è sicuro dal punto di vista cardiovascolare nei bambini se non c’è una patologia cardiovascolare sottostante. I destinatari del metilfenidato possono sviluppare in media un modesto aumento di 1-6 bpm nella frequenza cardiaca e 3-4 mmHg nella pressione sanguigna. Tuttavia, tra il gennaio 1992 e il febbraio 2005, 18 casi di morte improvvisa durante il trattamento con metilfenidato, 14 nei bambini e 4 negli adulti, sono stati segnalati al Food and Drug Administration (FDA) Adverse Event Reporting System. Pertanto, la FDA ha aggiunto un avvertimento a scatola chiusa sul rischio cardiaco del metilfenidato e ha sottolineato di prendere un’attenta storia di malattia cardiovascolare sia dal paziente che dalla sua famiglia (soprattutto per quanto riguarda la morte improvvisa e l’aritmia ventricolare) prima di iniziare il trattamento. Screening elettrocardiogrammi di base è anche suggerito ma non obbligatorio. I pazienti hanno sviluppato sintomi rilevanti di malattia cardiovascolare come l’angina pectoris da sforzo durante il trattamento con metilfenidato dovrebbero essere prontamente sottoposti a un’attenta valutazione cardiaca.
Gli effetti avversi dermatologici del metilfenidato identificati nella nostra coorte erano estremità fredde (21,13%), aumento della sudorazione (11,27%), eruzioni cutanee (rash senza prurito), perdita di capelli (4,23%) e acne (1,41%). Nessuna misura come la riduzione della dose, la sospensione del farmaco o la terapia di supporto è stata attuata per gestire queste reazioni avverse. La monografia del prodotto fornita dal produttore elenca una serie di reazioni cutanee come rash cutaneo e orticaria senza definirne la frequenza. Quattro casi di vasculopatia periferica sospettati di metilfenidato sono stati descritti anche da Syed e Moore. Almeno tre casi di eruzione cutanea legata al metilfenidato (due sviluppati nello scroto) sono stati riportati in letteratura. Questi sono stati gestiti sia dalla sospensione del farmaco che dalla desensibilizzazione. È stata anche riportata un’alopecia reversibile e temporanea secondaria al metilfenidato. A nostra conoscenza, nessun caso di acne legata al metilfenidato è stato citato nella letteratura scientifica pertinente. Nonostante la persistenza dell’acne in entrambi i pazienti, il medico ha preferito continuare il metilfenidato per ottenere una risposta terapeutica ottimale. I farmaci che agiscono sui neurotrasmettitori norepinefrina e dopamina possono potenzialmente causare anomalie della sudorazione. A questo proposito, per esempio, gli antidepressivi triciclici come l’imipramina, la nortriptilina e l’amitriptilina possono indurre iperidrosi fino al 14% dei loro destinatari probabilmente attraverso la stimolazione dei recettori adrenergici periferici. Anche se non è menzionato specificamente nella letteratura, questo può anche essere vero per il metilfenidato come un inibitore della ricaptazione della noradrenalina e della dopamina per causare iperidrosi. Il monitoraggio regolare dei pazienti in trattamento con metilfenidato per quanto riguarda le reazioni avverse dermatologiche può essere utile per una diagnosi precoce e una gestione più efficace di queste ADRs.
Tutti gli effetti avversi legati al metilfenidato (mal di testa), tranne uno, sono stati classificati come lievi livelli 1 e 2 della scala Hartwig. Inoltre, in base alla definizione dell’OMS, non sono state rilevate ADR gravi. Questo è in accordo con quello osservato di routine nella pratica clinica. Il rischio di reazioni avverse gravi con il metilfenidato è davvero raro. Tuttavia, come notato da Merkel e Kuchibhatla nella loro revisione sulla sicurezza del trattamento stimolante nell’ADHD, le reazioni avverse gravi del metilfenidato come le complicazioni cardiache possono essere sotto-riportate e sottostimate a causa delle piccole dimensioni del campione, la breve durata del follow-up, e gli svantaggi di rilevare ADRs. Tutte le ADR rilevate sono state determinate come non prevenibili perché tutte le sette domande del questionario di Schumock e Thornton (ad esempio, dare una dose e un intervallo inappropriati, una storia positiva di allergia al farmaco o di reazione avversa, e la presenza di potenziali interazioni farmaco-farmaco) hanno avuto risposte negative. Nessuno studio clinico pubblicato ha considerato la prevenibilità, la severità e la gravità delle reazioni avverse da metilfenidato finora. Queste caratteristiche della sicurezza del metilfenidato meritano maggiore attenzione.
I risultati dello studio attuale hanno dimostrato che tutti (100%) i bambini ADHD in trattamento con metilfenidato hanno sviluppato almeno una ADR. Molti sistemi d’organo dei destinatari del metilfenidato sono stati coinvolti in reazioni avverse. Anoressia, irritabilità e insonnia sono state le reazioni avverse più frequenti legate al metilfenidato. Due casi di acne dopo l’assunzione di metilfenidato sono stati registrati che non è stato precedentemente riportato nella letteratura pertinente. Tutte le reazioni avverse legate al metilfenidato tranne una (mal di testa) sono state classificate come lievi. Non sono state rilevate ADR prevenibili o gravi. I nostri dati preliminari potrebbero essere utilizzati per stabilire un database sulla sicurezza del metilfenidato soprattutto per i bambini iraniani con ADHD.