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I nefrologi amano le formule. È divertente prevedere matematicamente ciò che la natura sta per fare o spiegare ciò che ha già fatto. Le formule ci elevano al di sopra dei nostri colleghi e dei nostri studenti, che guardano con soggezione quando ci mettiamo alla lavagna per spiegare problemi di acido-base e di elettroliti fluidi che spesso li lasciano perplessi.
Tuttavia, è importante che non ci facciamo trasportare troppo dai nostri amici matematici. La maggior parte delle formule che usiamo sono stime basate su ragionamenti clinici, dati clinici limitati o misure biochimiche di incerta validità. L’escrezione frazionata di sodio (FENa) ci dà una stima dell’escrezione frazionata di sodio, ma si basa sulle concentrazioni di creatinina sierica e urinaria, che forniscono una stima imperfetta della filtrazione glomerulare; il suo valore predittivo per distinguere l’azotemia prerenale da altre cause di danno renale si basa su dati molto limitati. Un fattore di correzione che abbiamo usato per anni per correggere il sodio sierico per lo spostamento osmotico dell’acqua causato dall’iperglicemia era basato su un ragionamento da poltrona; un’altra stima, che molti di noi hanno adottato al suo posto, era basata su un singolo piccolo esperimento che ha aumentato la glicemia in volontari con somatostatina infusa con destrosio al 5% in acqua. Il gradiente di potassio transtubulare (TTKG), che abbiamo usato per definire la secrezione di potassio nel nefrone distale sensibile all’aldosterone, è basato su un ragionamento clinico aumentato da esperimenti di laboratorio che si sono rivelati difettosi; i suoi creatori raccomandano di non usarlo, ma molti nefrologi si aggrappano ancora ad esso.
In questo numero di Clinical Kidney Journal, Hahna et al. valutano la precisione di quattro equazioni che sono state proposte per prevedere la risposta della concentrazione di sodio nel siero a fluidi endovenosi contenenti varie concentrazioni di sodio e potassio; nessuna delle previsioni era abbastanza precisa da guidare la terapia. Tutte queste formule si basano su un esperimento fatto > 50 anni fa da Edelman et al. , che identificarono un gruppo di pazienti con concentrazioni di sodio nel siero molto variabili; misurarono il sodio scambiabile, il potassio scambiabile e l’acqua corporea totale usando gli isotopi; e poi, usando la regressione lineare, derivarono una formula che metteva in relazione la concentrazione di sodio nell’acqua del plasma con queste variabili. L’equazione che è emersa aveva un’intercetta y, cioè la linea di regressione non passava per lo zero come ci si aspetterebbe se il sodio e il potassio fossero semplicemente soluti disciolti in un volume d’acqua. Infatti, una frazione sostanziale del sodio misurato isotopicamente non è libera in soluzione, ma è effettivamente legata a grandi macromolecole chiamate proteoglicani, nella pelle, nella cartilagine e nell’osso.
Ci sono diverse ragioni per cui le formule possono non riuscire a prevedere con precisione la risposta della concentrazione di sodio nel siero alle nostre terapie. La concentrazione di sodio nel siero è determinata dalla quantità di sodio e di potassio disciolti nei fluidi corporei, e dal volume dell’acqua corporea:
Molti clinici e alcune formule si concentrano esclusivamente sull’effetto dei fluidi endovenosi su questa relazione: una soluzione la cui concentrazione di (Na + K) è superiore a quella del plasma dovrebbe aumentare la concentrazione di sodio nel siero, mentre una soluzione con una concentrazione di (Na + K) inferiore dovrebbe abbassarla; l’entità della risposta è calcolata con una riformulazione algebrica della relazione di Edelman et al. che aggiunge il contenuto elettrolitico della soluzione endovenosa al numeratore e il suo volume al denominatore dell’equazione.
Le formule predittive che ignorano le perdite urinarie di elettroliti e acqua sono destinate a fallire. Dovrebbe essere ovvio che i bilanci netti di sodio, potassio e acqua (input – output) devono essere considerati. Le perdite urinarie di elettroliti e di acqua hanno spesso un impatto maggiore sulla concentrazione di sodio nel siero rispetto ai liquidi per via endovenosa. La concentrazione di sodio nel siero di un paziente ipernatremico con diabete insipido completo che espelle 12 L di urina diluita al giorno (500 mL/h) continuerà a salire durante l’infusione di destrosio al 5% in acqua a 250 mL/h; le formule basate solo sull’assunzione di fluidi prevedono erroneamente la correzione dell’ipernatremia di 1 mEq/L/h.
Alcune formule tengono conto delle perdite urinarie, richiedendo la misurazione delle concentrazioni di sodio e potassio nelle urine e del volume delle urine. Tuttavia, tali misurazioni sono singoli fotogrammi di quello che è spesso un film complesso; quando si tratta di iponatriemia, la composizione delle urine può cambiare bruscamente nel corso della terapia. Per esempio, consideriamo un paziente con iponatriemia causata dalla sindrome iatrogena di inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) dovuta alla desmopressina. La concentrazione di elettroliti nelle urine può essere superiore a quella del plasma al momento della presentazione, ma se la desmopressina viene sospesa, le urine diventeranno diluite una volta che l’effetto antidiuretico del farmaco è diminuito; le concentrazioni di elettroliti nelle urine cadranno rapidamente mentre il volume delle urine aumenta, e la concentrazione di sodio nel siero aumenterà molto più rapidamente di quanto previsto dalla formula.
Inversamente, se si somministrano soluzioni saline a pazienti con SIADH persistente, l’espansione di volume finirà per provocare una natriuresi e, se l’osmolalità delle urine è superiore all’osmolalità del plasma, l’escrezione di sale in un’urina ipertonica può effettivamente causare la caduta del sodio sierico, il contrario della risposta prevista dalla formula.
Una diuresi idrica imprevista è abbastanza comune nel corso della terapia dell’iponatriemia grave e spesso porta a una sovracorrezione involontaria. In una serie retrospettiva di pazienti con concentrazioni di sodio nel siero <120 mEq/L che sono stati trattati con soluzione salina al 3%, l’aumento del sodio nel siero ha superato l’aumento previsto dall’equazione originale di Adrogue-Madias (basata solo sul sodio sierico iniziale e sulla composizione dei fluidi endovenosi) nel 74,2% dei pazienti; la correzione media nei ipercorrettori era 2,4 volte quella prevista. La sovracorrezione involontaria era dovuta alla diuresi idrica documentata nel 40% dei pazienti. La causa della ritenzione idrica nella maggior parte dei pazienti con grave iponatriemia è reversibile. Non appena la causa della ritenzione idrica (ipovolemia, diuretici tiazidici, antidepressivi, desmopressina, carenza di cortisolo o SIADH transitoria dovuta a dolore, stress o nausea) viene eliminata, i livelli di ormone antidiuretico vengono soppressi al massimo, e la conseguente diuresi idrica può aumentare la concentrazione di sodio nel siero di oltre 2 mEq/L/h, equivalente all’effetto dell’infusione di soluzione salina al 3% a 150 mL/h. Per evitare la sovracorrezione, il medico deve far corrispondere le perdite di acqua nelle urine con destrosio al 5% in acqua, o fermare le perdite somministrando desmopressina. In alternativa, tale diuresi idrica può essere anticipata e trattata proattivamente con desmopressina all’inizio della terapia, creando uno stato di SIADH iatrogeno, in cui le perdite di acqua urinaria vengono eliminate come variabile; la concentrazione di sodio nel siero viene quindi aumentata con l’infusione concomitante di soluzione salina al 3%. Con la somministrazione concomitante di desmopressina e soluzione salina al 3%, l’aumento della concentrazione di sodio nel siero è più prevedibile, ma l’aumento effettivo della concentrazione di sodio nel siero può ancora deviare da ciò che le formule proiettano.
L’equazione Nguyen-Katz è la formula predittiva più rigorosa, perché a differenza di altri, include la fastidiosa intercetta y trovata nella regressione lineare originale di Edelman et al. Come accennato in precedenza, l’intercetta ha probabilmente un significato biologico; riflette il sodio insolubile legato a siti anionici su proteoglicani nella pelle, cartilagine e ossa. Previsioni imprecise si verificheranno ancora con questa equazione se la composizione urinaria cambia nel corso della terapia. Tuttavia, anche se le concentrazioni di elettroliti e il volume di tutte le entrate e uscite potessero essere misurate continuamente, e i cambiamenti nella composizione catturati e contati, è ancora possibile che il sodio reale possa deviare dalla concentrazione prevista dall’equazione. L’equazione di Nguyen-Katz presuppone che l’intercetta nell’equazione di Edelman et al. sia costante. Infatti, ci sono prove che il sodio legato ai proteoglicani può servire come un serbatoio che può assorbire il sodio in eccesso dal pool solubile o contribuire ad esso quando il sodio è a corto; tali scambi tra i pool di sodio solubile e legato renderebbero l’intercetta una variabile piuttosto che una costante.
La maggior parte delle equazioni predittive assume che gli elettroliti siano gli unici soluti che alterano la concentrazione di sodio nel siero. Questo non è sempre vero. I clinici hanno familiarità con l’effetto dell’iperglicemia e dei soluti esogeni come il mannitolo sulla concentrazione di sodio nel siero. Anche gli osmoliti organici intracellulari possono influenzare la concentrazione di sodio nel siero. Questi soluti giocano un ruolo importante nell’adattamento del cervello all’iponatriemia e all’ipernatriemia; la deplezione degli osmoliti delle cellule cerebrali nell’iponatriemia e l’accumulo di osmoliti extra nell’ipernatriemia minimizzano il cambiamento di volume cellulare che si verifica in questi disturbi. Gli osmoliti organici sono presenti anche in altre cellule e potrebbero potenzialmente alterare il rapporto tra gli elettroliti del corpo e la concentrazione di sodio nel siero. Per esempio, l’esaurimento degli osmoliti organici intracellulari in risposta all’iponatriemia cronica provocherebbe uno spostamento dell’acqua intracellulare verso il fluido extracellulare, minimizzando il gonfiore cellulare, ma abbassando la concentrazione di sodio nel siero. Il rifornimento di osmoliti cellulari durante la correzione dell’iponatriemia comporterebbe uno spostamento di acqua verso le cellule e un aumento maggiore della concentrazione di sodio nel siero di quanto sarebbe previsto da qualsiasi formula basata sull’equazione di Edelman et al. Tale fenomeno è stato sospettato in una serie di pazienti gravemente iponatremici trattati con soluzione salina al 3% e desmopressina. Ci si aspetterebbe che con il tempo, a causa dell’espansione di volume, le perdite urinarie di sodio accelerassero durante la somministrazione di soluzione salina ipertonica, smussando l’effetto del fluido endovenoso sulla concentrazione di sodio nel siero. In realtà, si è verificato l’opposto; l’aumento del sodio nel siero in risposta alla soluzione salina ipertonica è stato maggiore il secondo giorno del protocollo, come potrebbe verificarsi con il rifornimento dipendente dal tempo degli osmoliti organici intracellulari persi.
Le differenze minime tra i cambiamenti reali e previsti nella concentrazione di sodio nel siero sono più importanti ora di quanto lo fossero in passato. Una volta era di moda “dimezzare” la concentrazione di sodio nel siero entro poche ore. Ora si sa che nei pazienti con grave iponatriemia, questa pratica porta spesso alla sindrome da demielinizzazione osmotica. La maggior parte delle autorità ora raccomanda tassi di correzione di 4-6 mEq/L/giorno per evitare questa complicazione. Con obiettivi così piccoli, una deviazione di 1-2 mEq/L dagli aumenti previsti non può più essere tollerata. I nefrologi dovrebbero frenare il loro entusiasmo per le formule predittive e affidarsi invece a una strategia che può essere meno intellettualmente soddisfacente, ma in definitiva più efficace: quando si fissa la concentrazione di sodio nel siero, misurare la concentrazione di sodio nel siero e misurarla spesso.
(Vedi articolo correlato di Hanna et al. The utility and accuracy of four equations in predicting sodium levels in dysnatremic patients. Clin Kidney J (2016) 9: 530-539.)