Prevedere il fallimento della gravidanza nei sacchi gestazionali ‘vuoti’

È un fatto spiacevole che la perdita spontanea della gravidanza (SPL) sia una condizione comune tra gli esseri umani1. Circa la metà di tutti gli embrioni vengono persi prima che la madre o il medico conoscano la presenza di una gravidanza2. Tra le gravidanze clinicamente note, circa il 15% è destinato ad abortire. I tassi di perdita sono particolarmente alti nella fascia delle 5-6 settimane, anche in donne che appaiono clinicamente normali. È noto che il rischio di perdita della gravidanza è ancora più alto tra le donne con sintomi di sanguinamento vaginale e tra le donne anziane3.

I fonografi hanno da tempo riconosciuto il loro potenziale contributo alla valutazione della gravidanza precoce e della vitalità embrionale. Ian Donald, il primo pioniere dell’ecografia ostetrica, ha dichiarato: ‘Siamo particolarmente interessati a studiare le prime 12 settimane di sviluppo uterino che sono ancora più interessanti delle ultime 12 settimane. È sicuramente il periodo più cruciale nell’esistenza di qualsiasi essere… “4. Un altro pioniere, il dottor Hugh Robinson, ha prodotto gran parte del lavoro originale sulle prime gravidanze normali e anormali5-7. Non solo ha posto le basi per gli studi futuri, ma ha anche definito gli obiettivi. L’obiettivo primario”, ha detto il dottor Robinson, “è quello di formulare criteri per il sonar (identificazione) delle gravidanze anormali in modo che queste diagnosi (possano) essere applicate prospetticamente e con completa affidabilità nella gestione attiva delle gravidanze precoci stabilite”.

Prima di fare diagnosi affidabili di SPL dobbiamo prima caratterizzare accuratamente le gravidanze normali. Nel fare ciò, gli autori attuali distinguono tra livelli di soglia e livelli discriminatori di qualsiasi misurazione dello sviluppo normale. Un livello di soglia ci dice quanto prima possiamo aspettarci che la gravidanza raggiunga un certo punto di riferimento, mentre il livello discriminatorio ci dice quando dovremmo aspettarci anche questo punto di riferimento. Per esempio, un embrione vivo può essere rilevato da 5,5 settimane in alcune pazienti e questo può essere considerato un valore soglia. Al contrario, la diagnosi di una gravidanza fallita dovrebbe essere suggerita solo quando non viene rilevato un embrione vivo dopo un certo livello discriminatorio. Questo livello è stato determinato a 6 + 4 settimane da almeno due studi che utilizzano l’ecografia transvaginale8, 9. Allo stesso modo, un sacco gestazionale può essere visto già a 4 + 3 settimane in alcune pazienti (livello soglia)10, e dovrebbe sempre essere visto entro 5 + 2 settimane (livello discriminatorio)11. Mentre il valore di soglia può variare con la frequenza e la risoluzione degli ultrasuoni, il valore discriminatorio dipende maggiormente dalla variazione biologica. È chiaro quindi che nel fare diagnosi affidabili di SPL usando un unico criterio, dovremmo sempre considerare i valori discriminatori.

Mentre l’obiettivo del dottor Robinson di una completa affidabilità è di solito semplice quando viene identificato un embrione discreto12, 13, in molte gravidanze sventurate l’embrione non riesce a svilupparsi o non si sviluppa oltre uno stadio rudimentale. In queste pazienti, l’attività trofoblastica può continuare nonostante l’assenza di un embrione in sviluppo14. Le cellule trofoblastiche continuano ad elaborare l’ormone della gravidanza, anche se di solito ad un tasso molto ridotto, cercando così di perpetuare questa gestazione già persa. Poiché le prime gravidanze normali mostrano anche un sacco gestazionale ma nessun embrione rilevabile durante una breve ma limitata fase dello sviluppo iniziale (circa 4,5-6 settimane per la maggior parte delle gravidanze normali)15, il dilemma diagnostico di un sacco “vuoto” è comune.

Nonostante la frequenza con cui si incontrano sacchi gestazionali “vuoti”, esiste una notevole variabilità nel modo in cui tali gravidanze vengono interpretate e gestite. Dobbiamo bilanciare l’obiettivo di certezza del dottor Robinson con la praticità e risparmiare alle pazienti inutili esami di controllo per permettere questa diagnosi. Non possiamo essere d’accordo con le linee guida diagnostiche emesse dal Board of the Faculty of Clinical Radiology del Royal College of Radiologists e dal Council of the Royal College of Gynaecologists che affermano che, in presenza di un sacco vuoto, la diagnosi di fallimento della gravidanza richiede almeno un ulteriore esame un minimo di 7 giorni dopo, e nel caso di un sacco vuoto < di 15 mm di diametro, si raccomanda un follow-up 2 settimane dopo16. Sebbene tutti i diagnostici riconoscano il valore di aggiungere la dimensione del tempo e dell’osservazione seriale a casi particolarmente difficili, questa filosofia non dovrebbe diventare così pervasiva da abdicare virtualmente alla responsabilità diagnostica. Una volta che una gravidanza fallita è stata diagnosticata in modo affidabile, non si guadagna nulla con ulteriori valutazioni.

Oltre al lusso del follow-up, altri metodi per valutare le gravidanze precoci includono test ormonali (gonadotropina corionica umana (hCG), estrogeni, progesterone, lattogeno placentare umano, glicoproteina B specifica della gravidanza e alfa-fetoproteina) ed ecografia17-19. Tra gli studi ormonali, i livelli di progesterone e hCG sono più accurati degli altri. La caduta dei livelli di hCG predice abbastanza accuratamente il fallimento della gravidanza. Sfortunatamente, le determinazioni seriali di hCG non sono raramente equivoche.

Ci sono diversi criteri ecografici per la diagnosi di SPL20, 21 e questi sono stati analizzati in dettaglio22. Tra i criteri più predittivi per la diagnosi di una gravidanza fallita c’è un sacco gestazionale grande senza un embrione vivo23. Le dimensioni del sacco gestazionale sono normalmente un buon predittore dell’età gestazionale: il sacco è visibile per la prima volta entro 4,5-5 settimane mestruali e poi cresce di circa 1 mm al giorno durante il primo trimestre24. Per questo motivo, c’è un’eccellente correlazione tra le dimensioni del sacco, l’età gestazionale e i livelli di hCG25.

Con il progredire della gravidanza, anche il normale sviluppo dell’embrione e delle strutture embrionali avviene in modo molto prevedibile fino a quando è visibile un embrione vivo. Un embrione vivo può essere visto nelle gravidanze normali quando il sacco è piccolo come 10 mm (livello di soglia) e dovrebbe sempre essere visto al di sopra di una dimensione critica discriminante del sacco. Questa dimensione discriminante del sacco è stata proposta per essere nell’intervallo 20-30 mm usando l’ecografia transaddominale, e nell’intervallo 16-20 mm con le scansioni transvaginali22, 26-30. A causa delle eccezioni occasionali osservate utilizzando una dimensione del sacco discriminante di 16 mm31, sosteniamo un livello conservativo di 18 mm o superiore come criterio isolato, anche se questo deve essere correlato ad altri dati ecografici e clinici, ed è certamente possibile diagnosticare un fallimento della gravidanza per sacchi che sono più piccoli. Nel valutare le dimensioni discriminanti dei sacchi, vale la pena notare che, utilizzando l’ecografia transaddominale, Robinson ha riportato nel 1975 che la mancata visualizzazione di un embrione vivo in sacchi più grandi di 2,5 cc (corrispondenti a 17 mm di diametro) era prova di una gestazione fallita5.

Un’altra caratteristica ecografica comune e utile per predire la SPL è un amnios sproporzionato rispetto allo sviluppo embrionale32. Durante la gravidanza molto precoce, la lunghezza della corona e della groppa è approssimativamente uguale al diametro del sacco amnionico, ancora una volta illustrando che il normale sviluppo embriologico è prevedibile e altamente coerente. Pertanto, un embrione sproporzionatamente piccolo o non visibile all’interno di un amnio “allargato” è un buon marcatore per una gravidanza fallita (Figura 1). Questo è stato indicato come il segno dell’amnios vuoto33. Tale cavità amniotica allargata può essere confusa con un sacco vitellino allargato. Le cavità amnioniche più grandi tendono ad essere trovate nei sacchi gestazionali più grandi, ma questo segno è valido anche quando l’amnios è piccolo.

Oltre ai criteri di una dimensione sproporzionata del sacco o dell’amnios rispetto allo sviluppo embrionale, altri criteri ecografici per la SPL includono lo sviluppo embrionale ritardato, la crescita ritardata del sacco, la non visualizzazione di un sacco vitellino e una serie di criteri morfologici come la forma irregolare del sacco, la reazione coriodeciduale sottile e la posizione anomala. Inoltre, livelli di hCG sproporzionatamente bassi rispetto alle dimensioni del sacco gestazionale possono indicare SPL34, 35. Nella maggior parte dei casi abbiamo più di un criterio ecografico oltre ai dati clinici per indicare che una gravidanza è fallita.

È con questo sfondo che l’attuale numero di Ultrasound in Obstetrics and Gynecology contiene due articoli correlati che affrontano la questione del sacco gestazionale “vuoto “36, 37. In accordo con la letteratura, entrambi gli studi hanno riportato un’alta frequenza di SPL: Elson e colleghi hanno riportato SPL tra il 59% delle pazienti che si presentano con un sacco gestazionale ‘vuoto’ e Falco e colleghi hanno trovato che quasi due terzi di tali pazienti hanno subito una perdita di gravidanza tra quelle che si presentano con sintomi di aborto spontaneo. Inoltre, in linea con gli studi precedenti, entrambi i gruppi hanno trovato che i fattori clinici associati ad un aumento del rischio di fallimento della gravidanza includevano: aumento dell’età materna, aumento dell’età mestruale, livelli di hCG più bassi, livelli di progesterone più bassi e sanguinamento vaginale. A differenza della letteratura esistente, nessuno dei due studi ha trovato che le dimensioni assolute del sacco distinguevano in modo affidabile le gravidanze normali da quelle fallite. Tuttavia, questo non è inaspettato, dato che Falco et al. hanno escluso dal loro studio sacche più grandi di 16 mm e Elson et al. hanno escluso sacche di 20 mm o più grandi.

Entrambi gli studi suggeriscono una maggiore accuratezza dell’interpretazione quando i dati clinici e di laboratorio sono correlati ai risultati ecografici per la diagnosi di gestazioni fallite. Falco et al. hanno trovato che l’età materna, l’età mestruale, la dimensione del sacco rispetto all’anamnesi mestruale e il livello di β-hCG erano significativamente correlati con il successivo verificarsi dell’aborto spontaneo. Utilizzando una combinazione di fattori, essi riportano nessuna gravidanza in corso in pazienti di età superiore ai 35 anni, con un livello sierico di β-hCG < 1200 mUI/mL), un’età gestazionale > 7 settimane, o un diametro medio del sacco < -1,64 deviazioni standard. Tuttavia, occorre prestare attenzione a questa interpretazione poiché, se è vero che la stragrande maggioranza dei sacchi “vuoti” associati a bassi livelli di hCG risulteranno in SPL, una gravidanza normale precoce può anche avere bassi livelli di hCG quando il sacco è molto piccolo (< 5 mm). Questo fatto sottolinea ancora una volta l’importanza di correlare i livelli di hCG alle dimensioni del sacco, piuttosto che trattare tutti i sacchi vuoti allo stesso modo.

Ci si interroga anche sulla necessità dei livelli di hCG, se le date mestruali sono certe, poiché la mancanza di un embrione vivo entro le 7 settimane mestruali sarebbe considerata diagnostica di una gestazione fallita senza bisogno di altri criteri. Al contrario, se le date mestruali sono incerte, la correlazione con gli ultrasuoni e le date mestruali si dimostra ancora una volta molto utile. Per esempio, se le date mestruali superano le 6 + 4 settimane, e non c’è evidenza di un embrione vivo con le scansioni transvaginali, e il sacco gestazionale appare anormale ecograficamente, allora possiamo essere ragionevolmente certi che la gravidanza è fallita anche quando il sacco è inferiore a 16 mm di diametro. Al contrario, se le date mestruali sono inaffidabili o potenzialmente errate e il sacco gestazionale appare normale, allora dobbiamo ignorare le date e presumere che la gravidanza sia vitale fino a prova contraria.

I livelli di progesterone possono essere più utili dei livelli di hCG per la valutazione della vitalità iniziale. È noto che bassi livelli di progesterone sono associati a una prognosi sfavorevole38 e questa osservazione è confermata da Elson et al. Tuttavia, poiché occasionalmente si possono osservare bassi livelli di progesterone in gravidanze normali, i livelli di progesterone da soli potrebbero non essere diagnostici. Un’osservazione unica di Elson et al. è quella di combinare i livelli di progesterone con l’evidenza ecografica di un sacco vuoto per predire una gravidanza fallita. Data la vasta letteratura che confronta i risultati ecografici con i livelli di hCG, è forse sorprendente che non ci siano più studi che correlano i risultati ecografici con i livelli di progesterone.

L’incorporazione delle dimensioni del sacco gestazionale con l’età materna è un miglioramento logico sull’uso del progesterone per la diagnosi di gravidanze fallite. Come il modello di Elson e colleghi prevede, bassi livelli di progesterone possono essere visti con gravidanze normali, ma solo quando la gravidanza è molto precoce. Il loro modello mostra che la probabilità di SPL aumenta rapidamente quando i livelli di progesterone scendono sotto i 30 nmol/L. Secondo il loro modello, una donna di 20 anni con un sacco di 5 mm ha una probabilità di esito normale del 31% quando il livello di progesterone è di 30 nmol/L e del 3,7% per un livello di progesterone di 20 nmol/L. Questi valori scendono al 4% e allo 0,3%, rispettivamente, quando il sacco è di 20 mm. In confronto, per una donna di 40 anni con un livello di progesterone di 30, la probabilità di esito normale è solo dell’1,7% per una sacca di 5 mm e dello 0,16% per una sacca di 20 mm.

I due articoli qui presentati illustrano che i clinici esperti raramente lavorano con una singola informazione e devono considerare un certo numero di variabili contemporaneamente. Nessuna formula può sostituire l’abilità clinica e l’esperienza nel considerare tutte le informazioni per ottenere un’impressione diagnostica. La gamma di esami e capacità interpretative dell’ecografia è semplicemente troppo ampia per questo. La stragrande maggioranza delle gravidanze fallite avrà più di un criterio ecografico e clinico per aggiungere credibilità all’impressione di una gravidanza fallita, e come clinici usiamo tutte queste informazioni per arrivare ad una diagnosi finale.

In ultima analisi, quando consideriamo i criteri utili per diagnosticare la SPL, torniamo ancora una volta all’obiettivo di Hugh Robinson puntando ad una diagnosi certa prima di gestire attivamente tali gravidanze. Questo obiettivo è valido oggi come lo è sempre stato. Si possono prevedere studi futuri che tentino anche di simulare l’esperienza clinica con parametri oggettivi su un singolo esame. Come illustrano i lavori attuali, i metodi più utili metteranno senza dubbio in relazione una varietà di risultati ecografici, clinici e di laboratorio per prevedere l’esito della gravidanza.