Quando sono troppo vecchi i miei ovuli?

Questi ovuli appaiono nell’ovaio in via di sviluppo molto presto nella gestazione, quindi è necessario aggiungere quasi un anno all’età cronologica della persona, per ottenere l’età effettiva degli ovuli rimanenti. Il picco di fertilità per le donne si raggiunge intorno ai 25 anni e rimane più o meno lo stesso fino a circa 35 anni, quando inizia a diminuire. A quarant’anni, il tasso di declino accelera e a 42 anni una donna ha perso quasi il 70% del suo potenziale di fertilità. Infatti, gli studi hanno dimostrato che a 42 anni, circa il 93% degli ovuli rimanenti sono anormali (aneuploidi). Questa tendenza continua fino alla menopausa, che si verifica intorno ai 51 anni (range: 40-55 anni) negli Stati Uniti.

Al momento della pubertà, una donna ha circa 500.000 ovuli e li perde ad un ritmo di circa 1.000 al mese. Da uno a 50 dei 1.000 ovuli inizieranno a maturare durante i successivi 5-7 giorni in spazi pieni di liquido chiamati follicoli. A questo punto, uno (e a volte due) follicoli diventa dominante e tutti gli altri iniziano ad assorbirsi. Solo il/i follicolo/i dominante/i ovula/no circa una settimana dopo. Tutti i restanti ovuli dei 1.000 iniziali degenerano e vengono assorbiti. In realtà, l’analogia che a volte uso per descrivere riguarda un gruppo di tigri in una gabbia. Supponiamo che ci siano cinque tigri in una gabbia. Se butto del cibo nella gabbia che è sufficiente a nutrire solo tre delle tigri, due non mangeranno e quindi diventeranno più deboli. Il giorno dopo, butto del cibo sufficiente a nutrire solo due tigri. Le tigri cominciano a combattere tra loro per il cibo e poiché quelle che non hanno mangiato ieri sono deboli, non prevarranno nella battaglia di oggi per le risorse limitate. Pertanto, degenereranno. Questo processo continua fino all’emergere del singolo follicolo dominante – il “sopravvissuto”, che viene poi ovulato.

Lo sviluppo delle uova è controllato dalla ghiandola pituitaria che rilascia, tra gli altri, un ormone chiamato ormone stimolante il follicolo (FSH). L’FSH segnala all’ovaio di far crescere un gruppo di follicoli. All’interno di ogni follicolo c’è un uovo. Il follicolo produce estrogeni, che segnalano al cervello che il sistema sta funzionando. All’inizio della vita riproduttiva di una donna, l’ovaio risponde prontamente alla stimolazione del cervello per produrre un uovo maturo. Tuttavia, con il tempo l’ovaio consuma le sue uova migliori. Come in un barile di mele, ad un certo punto rimangono solo quelle cattive sul fondo. Questi ovuli rimanenti non rispondono così facilmente al segnale FSH del cervello. Il cervello quindi produce più FSH nel tentativo di convincere l’ovaio a produrre un uovo. Misuriamo l’FSH (insieme all’estradiolo (E2) e all’inibina B (vedi sotto) il secondo o terzo giorno del ciclo mestruale come indicazione della riserva ovarica. Poiché l’E2 può sopprimere falsamente l’FSH, l’interpretazione dell’FSH richiede che la concentrazione di E2 sia inferiore a 60-70pg/ml lo stesso giorno. Un livello di FSH superiore a 9 mIU/ml in associazione con una concentrazione di E2 di <70pg/ml e un livello di Inhibin B inferiore a 35 pg/ml, il terzo giorno del ciclo, indicano un grado di resistenza ovarica che è associato a una ridotta risposta ai farmaci per la fertilità. Ciò richiede che il protocollo di stimolazione sia individualizzato e modificato e che il dosaggio e il tipo di farmaci per la fertilità utilizzati siano modificati in modo appropriato. Spesso i farmaci per la fertilità saranno necessari, poiché lasciare che un ciclo naturale si evolva non è probabile che porti allo sviluppo di un follicolo maturo, capace di iniziare una gravidanza. Più alto è l’FSH e più bassi sono i livelli di inibina B al terzo giorno, più le ovaie sono resistenti. In queste situazioni, è probabile che gli ovuli siano diminuiti di numero, oltre ad essere anormali (aneuploidi) in percentuali maggiori. Inoltre, in quelle pazienti che si sottopongono alla FIVET, è probabile che ci sia un minor numero di follicoli disponibili al momento del prelievo degli ovociti.

Un FSH di >15mIU/ml è indicativo di grave resistenza ovarica. Un livello elevato di FSH non significa necessariamente che la donna sta per entrare in menopausa (anche se può), ma piuttosto suggerisce che è entrata nel climaterio, che è il periodo di 4-8 anni che precede l’inizio della menopausa quando il potenziale riproduttivo della donna inizia a diminuire precipitosamente. La maggior parte delle donne con livelli elevati di FSH continuano ad avere periodi regolari e possono anche ovulare, anche se meno frequentemente e spesso in modo disfunzionale, fino alla menopausa. Le donne con livelli di FSH marcatamente elevati (superiori a 15mIU/ml), di solito non rispondono adeguatamente alla stimolazione con farmaci per la fertilità e sono meglio trattate con ovuli di donatori. Questo è ancora più indicato quando si rilevano livelli elevati di FSH in una donna con più di 40 anni, la cui qualità degli ovociti è probabilmente ridotta.

Spesso i pazienti mi chiedono se il livello di FSH fluttua di mese in mese e se questo significa qualcosa in relazione alla prognosi. Ciò che è fondamentale capire è che una paziente è davvero “buona solo quanto il suo peggiore/più alto livello di FSH”. Quindi, in realtà, anche se il livello di FSH può scendere con interventi come le erbe, questo non sempre predice ciò che si può prevedere dal suo trattamento. Questo è il motivo per cui è importante intervenire con la FIVET prima che poi.

È importante rendersi conto che mentre i livelli di FSH/Inhibin B sono indicatori relativamente affidabili della vitalità ovarica e della sensibilità agli ormoni della fertilità, è in gran parte l’età della donna che determina la qualità intrinseca delle sue uova. In poche parole: Mentre una donna di 30 anni con un FSH elevato è probabile che abbia una resistenza ovarica ai farmaci per la fertilità, la qualità di quegli ovuli che produce dovrebbe essere in generale buona (cioè riflettere la sua età cronologica). D’altra parte, mentre una donna di 40 anni con livelli normali di FSH/Inhibin B è probabile che produca più ovuli, la loro qualità sarà probabilmente influenzata negativamente dalla sua età.

Le donne fertili nei loro primi 40 anni hanno un tasso di natalità previsto di circa 2-3% al mese e 15-25% all’anno. Questo è circa 4-5 volte inferiore a quello di donne fertili paragonabili nei loro trent’anni. È un fatto che né la somministrazione di farmaci per la fertilità, né la chirurgia pelvica riproduttiva miglioreranno significativamente questa statistica. Solo la FIVET, facilitando la consegna di embrioni multipli all’utero, può migliorare il tasso di natalità in queste donne. Di conseguenza, la FIVET è il trattamento di scelta per le donne infertili sulla quarantina, che semplicemente non hanno tempo da perdere in alternative relativamente inefficaci.

Se tutto il resto fallisce, c’è sempre la Donazione di Ovuli, che promette eccezionali tassi di successo indipendentemente dall’età della donna o dal livello di FSH. I tassi di gravidanza della Ovum Donation (indipendentemente dall’età della donna) sono di circa il 55% (dopo il trasferimento di tutti gli embrioni/blastocisti derivati da una singola procedura di prelievo degli ovuli). È importante, tuttavia, che le pazienti non si sentano come se fossero state “imbrogliate” per non aver avuto la possibilità di provare almeno un ciclo con i propri ovuli, utilizzando una stimolazione aggressiva, con o senza priming estrogenico. Resta compito del medico dare una valutazione onesta della situazione e non dare false speranze alle pazienti.