Sindrome da astinenza neonatale dovuta all’uso materno di codeina

Abstract

L’astinenza neonatale da droghe e farmaci materni non è rara. I preparati analgesici contenenti codeina dati alle madri incinte per il mal di testa sono stati identificati come causa di sindrome da astinenza neonatale. Il presente caso evidenzia l’importanza di ottenere una dettagliata anamnesi materna che includa farmaci con e senza prescrizione, e sottolinea la necessità di una consulenza prenatale per le donne che assumono analgesici contenenti narcotici.

Non è raro che un nuovo nato assuma droghe e farmaci che ha consumato la madre. È stato accertato che le preparazioni analgesiche che contengono la codina e che vengono somministrate alle donne incinte per curare i tagli di tetta rappresentano una causa di sindrome di vomito neonatale. Il presente caso fa risaltare l’importanza di ottenere gli antecedenti della madre per i suoi farmaci, siano essi su ordinazione o in vendita libera, nonché la necessità di fornire consigli medici alle donne che assumono analgesici contenenti sostanze stupefacenti.

La sindrome da astinenza neonatale (NWS) non è un problema raro nelle unità di terapia intensiva neonatale ed è più comunemente descritta in associazione con madri dipendenti. È comune prescrivere analgesici durante la gravidanza per disturbi di dolore cronico come l’emicrania o il mal di schiena. La diagnosi di NWS potrebbe essere ritardata se non si ottiene un’anamnesi dettagliata dell’uso di droghe da parte della madre. In letteratura sono stati riportati solo pochi casi di astinenza da codeina nei neonati (1-3). La NWS si sviluppa nel 55% – 94% dei neonati esposti a narcotici in utero, ma i segni di astinenza sono aspecifici (4). Descriviamo un neonato con sintomi di astinenza dovuti all’assunzione da parte della madre di un analgesico contenente codeina (Tylenol 3, Johnson & Johnson Inc, USA) durante la gravidanza per il controllo del dolore. Il presente caso evidenzia l’importanza di ottenere un’anamnesi dettagliata dei farmaci e una consulenza prenatale, in particolare per le donne incinte che assumono farmaci contenenti oppiacei.

Presentazione del caso

Un neonato maschio a termine di 3687 g è nato da una donna di 30 anni (gravida 6, para 4; quattro figli vivi) con parto vaginale spontaneo. I suoi test materni, prenatali e sierologici erano negativi, il suo stato di streptococco di gruppo B era sconosciuto e aveva un test delle urine positivo per Chlamydia trachomatis a 29 settimane, che è stato trattato con azitromicina. Ha negato l’uso di qualsiasi droga ricreativa durante la gravidanza, e la gravidanza è stata altrimenti non movimentata. Le sue membrane si sono rotte al momento della nascita e non ha avuto alcun segno clinico di corioamnionite. Il bambino ha pianto subito dopo la nascita e ha avuto punteggi Apgar di 9 e 9 a 1 min e 5 min, rispettivamente. Il pH arterioso ombelicale era 7,34 con un eccesso di base di -3.

Il bambino è stato trasferito all’unità di cura intensiva neonatale a 1,5 h di età per nervosismo e irritabilità. All’esame fisico non sono state notate caratteristiche dismorfiche; la sua temperatura era di 37,2°C, la frequenza cardiaca era di 168 battiti/min, la frequenza respiratoria era di 50 battiti/min a 60 battiti/min, la pressione sanguigna era di 74/33 mmHg e aveva ipertonia di tutti gli arti. Il resto dell’esame sistemico era nella norma. Le indagini preliminari tra cui glicemia, calcio, sodio, fosforo e uno screening per la sepsi erano normali. La madre ha riferito una storia di emicrania e stava prendendo fino a sei compresse al giorno di Tylenol 3 (acetaminofene e codeina) durante l’ultimo trimestre di gravidanza. Sospettando l’astinenza da droghe, fu eseguito uno screening delle urine e il risultato fu positivo agli oppiacei, che furono identificati come codeina e i suoi metaboliti, norcodeina e morfina. Sono stati registrati i punteggi della sindrome da astinenza neonatale Finnegan (5), che variavano da 14 a 22 nelle prime 24 ore, con punteggi in diminuzione dopo il ricovero. È stato trattato in modo conservativo e i suoi sintomi e i punteggi della sindrome di astinenza neonatale sono migliorati senza richiedere una terapia farmacologica prima dei risultati finali del test delle urine. Al sesto giorno, il bambino era asintomatico, si alimentava bene, aveva guadagnato peso ed era stato dimesso a casa.

DISCUSSIONE

Tylenol (principio attivo acetaminofene) è un popolare marchio nordamericano di farmaci pubblicizzati per alleviare il dolore, ridurre la febbre e alleviare i sintomi di allergie, raffreddore, tosse e influenza. Ci sono diverse formulazioni di Tylenol sul mercato con varie combinazioni di farmaci. La madre di questo bambino stava prendendo Tylenol 3 per l’emicrania. Una compressa di Tylenol 3 contiene 300 mg di acetaminofene, 15 mg di caffeina e 30 mg di codeina fosfato. La madre prendeva circa sei compresse di Tylenol 3 al giorno, il che equivaleva a un’assunzione di codeina di 180 mg/giorno.

La codeina, un derivato oppioide, è un componente comune nei preparati analgesici e antitussivi (tosse). Circa il 50% – 70% della codeina è coniugata con l’acido glucuronico per produrre codeina-6-glucuronide nel fegato (6). Circa il 10%-15% della codeina viene N-demetilato a norcodeina dall’enzima 3A4 del citocromo P450 (CYP). Tra lo 0% e il 15% della codeina viene O-demetilato a morfina, il metabolita più attivo, dal CYP2D6, che a sua volta viene immediatamente glucuronidato a morfina-3-glucoronide e, in misura minore, a morfina-6-glucoronide ed escreto attraverso il rene (6). Nei microsomi epatici fetali, l’O-demetilazione della codeina non avviene, mentre l’N-demetilazione è paragonabile a quella osservata negli adulti (7). Il tasso di eliminazione della morfina attraverso il rene e il fegato è ridotto nei neonati. L’emivita media di eliminazione della codeina nei bambini e negli adulti è da 2 a 4 ore. I neonati e gli infanti hanno un’emivita più lunga, fino a 6 ore, come risultato della ridotta glucuronizzazione (8,9).

Il gene CYP2D6 è altamente polimorfo, e il genotipo del CYP2D6 determina il tasso di metabolismo della codeina. Gli individui sono catalogati in metabolizzatori poveri, metabolizzatori estensivi e metabolizzatori ultrarapidi, a seconda del loro genotipo CYP2D6. I cattivi metabolizzatori non sono in grado di convertire la codeina in morfina in modo efficiente e di conseguenza possono non provare sollievo dal dolore. I metabolizzatori ultrarapidi possono metabolizzare la codeina in modo troppo efficiente, portando all’intossicazione da morfina. I polimorfismi del CYP2D6 possono essere pericolosi per la vita di alcuni bambini allattati al seno. E’ stato riportato un caso di morte neonatale dovuta a tossicità da oppioidi attraverso il latte materno di una madre a cui era stata prescritta codeina per il dolore da episiotomia (10).

Siamo riusciti a trovare solo pochi rapporti di astinenza dopo l’uso di codeina in madri non tossicodipendenti. Nel 1965, Van Leeuwen et al (1) descrissero il primo caso di astinenza da codeina in un neonato nato da una madre non dipendente. La madre aveva preso da sei a otto grani (da 389 mg a 518 mg) di codeina e da 60 a 80 grani (da 3888 mg a 5184 mg) di acido acetilsalicilico al giorno per otto settimane prima del parto per un cancro al seno con frattura patologica e ascessi cutanei. Il neonato è stato trattato per i sintomi e ha risposto bene alla codeina sottocutanea e al fenobarbital. Nel 1980, Mangurten e Benawra (2) riportarono l’astinenza da codeina in due neonati di madri non tossicodipendenti. Le madri di questi bambini prendevano farmaci per la tosse che contenevano codeina insieme ad altri agenti. Nel 1997, Khan e Chang (3) hanno riportato un neonato nato a 34 settimane con NWS. La madre del neonato aveva preso un analgesico con codeina, ad una dose di almeno 90 mg di codeina al giorno, per due mesi prima del parto, per alleviare un forte mal di testa e dolori lombari. La diagnosi è stata ritardata di 48 ore ed è stata fatta dopo un esame più approfondito dell’assunzione di farmaci da parte della madre.

Nonostante la disponibilità di diversi sistemi di valutazione dell’astinenza, nessuno è stato adottato come standard. Il Finnegan neonatal abstinence scoring, che consiste in un punteggio ponderato di 31 voci, è stato utilizzato per il monitoraggio della NWS nella nostra unità (5). Il trattamento farmacologico è indicato quando il punteggio totale di astinenza è ≥8 per tre valutazioni consecutive. Le indicazioni per la terapia farmacologica includono convulsioni, scarsa alimentazione, diarrea e vomito con conseguente eccessiva perdita di peso e disidratazione, incapacità di dormire e febbre non correlata all’infezione (4).

NWS può essere una condizione pericolosa per la vita e può verificarsi in situazioni che normalmente non desterebbero sospetti prima della comparsa dei sintomi. L’esito dei bambini nati da madri con problemi di abuso di sostanze non è stato studiato in dettaglio. Kandall et al (11) hanno riportato un aumento del rischio di sindrome della morte improvvisa del lattante con l’uso di oppiacei. I neonati esposti agli oppiacei in fase prenatale hanno un rischio aumentato di sviluppo neurologico avverso, in particolare deficit cognitivi e psicomotori, a 18 mesi e tre anni di età (12).

Con la disponibilità di preparati da banco contenenti dosi maggiori di codeina, la NWS può rappresentare un problema più significativo. Il trattamento con analgesici narcotici durante la gravidanza dovrebbe essere evitato se possibile e si dovrebbero prendere in considerazione altre alternative. Se questo non è possibile, la consulenza prenatale è essenziale per quanto riguarda gli effetti dei farmaci sul feto in via di sviluppo e la propensione per la NWS.

CONCLUSIONI

Si dovrebbe prendere un’anamnesi materna dettagliata che includa sia i farmaci con e senza prescrizione, con una chiara conoscenza dei componenti di ogni preparazione farmacologica. Questo eviterà ritardi nella diagnosi, così come indagini e trattamenti inutili. Questo richiederebbe anche raccomandazioni per istituire etichette di avvertimento sui preparati di codeina, specialmente per l’uso durante la gravidanza e l’allattamento. Vorremmo sottolineare la necessità di una consulenza prenatale per le donne che assumono analgesici contenenti narcotici.