Su Don Chisciotte e gli sbuffi rosa: perdita multiorgano di tessuto BPCO

“Del poco dormir y del mucho leer, se le le secó el cerebro, de manera que vino a perder el juicio”; cioè, “Da poco sonno e molta lettura, il suo cervello si asciugò, così venne a perdere la testa”. Non si sa se Don Miguel de Cervantes, o il suo personaggio più famoso, Don Chisciotte, abbiano mai provato il tabacco, all’epoca appena commercializzato dal Nuovo Mondo. Tuttavia, vi invitiamo a rivisitare le meravigliose illustrazioni di Frank Netter “pink puffer” e “blue bloater”, immagini iconiche dei classici fenotipi della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) di enfisema e bronchite cronica. Hanno qualche somiglianza con Alonso Quijano (Don Chisciotte) e il suo migliore amico Sancho Panza, rispettivamente (figura 1) ?

COPD continua a sorprenderci. In questo numero dell’European Respiratory Journal, Celli et al. riportano una sofisticata analisi della coorte ECLIPSE e propongono un nuovo sottogruppo/fenotipo di BPCO, coniato come “perdita multiorgano di tessuto” (MOLT). Questi pazienti MOLT sarebbero quelli con una progressione dell’enfisema e una maggiore perdita di tessuto in altri compartimenti del corpo, subendo quindi una perdita eccessiva di tessuto polmonare (con conseguente declino accelerato del volume espiratorio forzato in 1 s e punteggi di enfisema più elevati dalla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (CT)) che è anche accompagnata da una perdita di tessuto extrapolmonare (indice di massa corporea inferiore (BMI), indice di massa libera dal grasso e capacità funzionale). Si ipotizza che questi cambiamenti siano legati al mantenimento anormale dei tessuti e associati a peggiori risultati clinici (più esacerbazioni, ricoveri e mortalità). È interessante notare che i pazienti BPCO MOLT avevano meno comorbidità cardiovascolari diagnosticate e meno infiammazione sistemica, con bassa interleuchina-8 sierica, proteina D surfattante e recettore solubile per prodotto finale di glicazione avanzata, ma più alta proteina 16 sierica delle cellule di club. Il profilo metabolomico era anche diverso nel MOLT rispetto al resto dei pazienti con BPCO.

I risultati del presente studio sono coerenti con i fenotipi precedentemente identificati nei pazienti con BPCO. Burgel et al. hanno riferito che un fenotipo clinico di soggetti con BPCO era composto da pazienti con grave limitazione del flusso aereo, alti tassi di enfisema con ampia distruzione alveolare alla TAC e iperinflazione, basso BMI, osteoporosi e bassi tassi di comorbidità cardiovascolari. In un altro studio dello stesso gruppo, indagando >6000 pazienti con BPCO, è stato identificato un semplice algoritmo per l’identificazione dei fenotipi clinici della BPCO. Coerentemente con il fenotipo MOLT, i pazienti senza comorbidità cardiovascolare o diabete avevano anche una grave limitazione del flusso aereo, un basso BMI, alti tassi di esacerbazioni e alti tassi di mortalità. Il fenotipo MOLT è anche coerente con i dati di Vanfleteren et al. , che hanno studiato gruppi di comorbidità sistematicamente controllati in pazienti con BPCO, e hanno riferito che la cachessia era spesso associata a enfisema e osteoporosi, ma non a malattie cardiovascolari. Si è inoltre tentati di ipotizzare che le rughe del viso, che sono state associate alla BPCO e all’enfisema, facciano parte dello stesso fenotipo, legato alla perdita di tessuto (in questo caso legato all’elastina). Molto recentemente, Fingleton et al, in un disegno di studio pulito e innovativo con una doppia replica dei fenotipi della BPCO cinese e neozelandese, hanno anche identificato alcune caratteristiche simili a quelle del MOLT all’interno del loro cluster A, che era anche associato a un maggiore uso dei servizi sanitari per visite di emergenza e ricoveri, anche se i livelli di proteina C reattiva ad alta sensibilità erano alti.

Ci sono molti punti di forza in questo sottoprodotto originale ECLIPSE, tra cui l’analisi di una grande coorte di pazienti reclutati nei migliori centri da più paesi, una caratterizzazione clinica completa, dati di imaging, in alcuni casi dati biologici, e il disegno dello studio longitudinale. Essi soddisfano la maggior parte (tutti) i requisiti di STROBE e PROGRESS per la ricerca osservazionale e di previsione del rischio.

Tuttavia, una serie di limitazioni, alcune delle quali già elencate da questi autori, meritano una discussione. In primo luogo, lo studio si basa sui dati disponibili nello studio ECLIPSE, da cui mancavano alcune informazioni importanti. Per esempio, i dati della TAC erano limitati all’enfisema, mentre non erano riportati dati sulla malattia bronchiale. La perdita di alveoli (e bronchioli) è spesso accompagnata da un ispessimento della parete delle vie aeree nei bronchioli rimanenti, che può essere esaminato su una TAC delle vie aeree di medie dimensioni. Quindi, è probabile che la perdita di tessuto negli alveoli (enfisema) potrebbe essere associata a un guadagno di tessuto con ispessimento della parete delle vie aeree legato all’infiammazione delle vie aeree e alla fibrosi. In secondo luogo, i dati sulle comorbidità nello studio ECLIPSE sono stati raccolti tramite questionari ed è concepibile che le comorbidità cardiovascolari non siano state completamente identificate in alcuni pazienti, compresi quelli con il fenotipo MOLT, in quanto queste comorbidità potrebbero essere mancate quando non esaminate sistematicamente. In terzo luogo, i loro risultati suggeriscono che il fenotipo MOLT potrebbe avere una firma biologica e quindi potrebbe rappresentare un endotipo separato di BPCO associato a percorsi biologici specifici. Tuttavia, si dovrebbe sottolineare che questa firma biologica era basata su dati ottenuti in un sottoinsieme relativamente piccolo di pazienti, e quindi dovrebbe essere considerato come ipotesi generando fino ad oggi.

Il significato clinico di MOLT è chiaro, come la visione perennemente pulmocentrica della BPCO potrebbe essere rivisto con nuove prove di danni in altri organi e sistemi del corpo oltre i polmoni, così come non solo nelle ultime fasi della BPCO, ma forse prima nella sua storia naturale e anche all’inizio della limitazione del flusso aereo. Gli end-points della BPCO come le ospedalizzazioni e persino la mortalità sono stati aumentati in questi pazienti MOLT, quindi sono incoraggiate ulteriori strade per la ricerca dei bisogni insoddisfatti di questi pazienti. Repliche indipendenti in altri gruppi di pazienti saranno benvenute. Speculativamente, questa proposta MOLT COPD, all’interno della gara di ricerca sul fenotipo COPD, potrebbe essere considerata un nuovo esempio di salute planetaria, collegando il molto poco con il molto grande, mescolando principi stabiliti con prove traslazionali appena raccolte che potrebbero beneficiare i pazienti e in definitiva il mondo stesso.

Non ci fu un lieto fine in Don Chisciotte. Dopo molte grandi avventure e anche molte disgrazie, Miguel de Cervantes lascia morire Don Chisciotte, abbandonando la cavalleria ma recuperando completamente il suo lucido pensiero, circondato dalla sua famiglia e da Sancho. Ma lasciando volare l’immaginazione, il corpo di Don Chisciotte assomiglia ancora a un puffer rosa cachettico, enfisematoso, “implodente”, forse con qualche somiglianza con i pazienti di BPCO con fenotipo MOLT. “Cosas veredes, amigo Sancho” o “Vedrai delle cose, mio amico Sancho”.