Vasculite associata agli ANCA – MPA

Questo paziente ha la poliangioite microscopica (MPA)?

La poliangioite microscopica (MPA) è una malattia rara caratterizzata dalla presenza di vasculite necrotizzante che coinvolge vasi di piccole e medie dimensioni in vari organi.

Anche se la MPA e la GPA sono comunemente incluse sotto il termine ampio di “vasculiti associate agli ANCA”, sono probabilmente malattie distinte e saranno confrontate in questo capitolo per illustrare le somiglianze e le differenze. Sono state trovate differenze genetiche in queste due malattie che supportano la possibilità che siano effettivamente entità separate.

• Le caratteristiche cliniche nei pazienti con MPA variano in base alla presenza e alla gravità del coinvolgimento degli organi.

• Le caratteristiche sistemiche come affaticamento, febbre, perdita di peso, sudorazione notturna, anoressia sono comuni e presenti in GPA e MPA.

Il coinvolgimento specifico degli organi può risultare in caratteristiche cliniche specifiche:

• Orecchio, naso, gola (solitamente lieve e tipicamente non distruttivo rispetto alla GPA): congestione nasale, sinusite, epistassi.

• Occhi (arrossamento, dolore, visione offuscata, diplopia, retinite). Il coinvolgimento oculare è poco comune nella MPA rispetto alla GPA.

• Le vie aeree inferiori (tosse, respiro corto, emottisi o infiltrati polmonari asintomatici rilevati all’imaging, emorragia alveolare diffusa). I noduli polmonari, in particolare se cavitanti, sono rari nell’MPA e dovrebbero suscitare preoccupazione per altre eziologie o per una diagnosi alternativa come la GPA.

• Interno (dolore con o senza gonfiore articolare).

• Pelle (porpora palpabile più comune nella MPA, tipicamente sulle estremità inferiori, ulcerazioni, noduli, emorragie da schegge).

• Interessamento nervoso (sensoriale o motorio; tipicamente mononeurite multipla che si presenta come una caduta di polso o di piede). La mononeurite multipla si verifica più comunemente nella MPA che nella GPA.

• Renale (ematuria microscopica, proteinuria, sintomi derivanti dall’uremia). Il coinvolgimento renale si verifica sia nella MPA che nella GPA.

• Gastrointestinale (dolore addominale da ischemia del tratto gastrointestinale).

Quali test eseguire?

Test di laboratorio

I test di laboratorio nei pazienti con MPA dovrebbero includere test che forniscano informazioni sulla diagnosi, sulla gravità della malattia o per scopi di monitoraggio (attività della malattia o tossicità dei farmaci).

Esame completo con differenziale

I risultati tipici includono leucocitosi (con neutrofili predominanti), anemia (normocromica normocitica) come risultato di un’anemia associata a malattia cronica o possibile perdita di sangue (emorragia alveolare o altra fonte) e conta piastrinica normale o elevata. La leucopenia e la trombocitopenia non si vedono con l’MPA e devono far sospettare una diagnosi alternativa o una tossicità da farmaci citotossici.

Pannello metabolico completo

Può rivelare ipoalbuminemia (reattivo di fase acuta negativo) e azoto ureico e creatinina elevati (a seconda della gravità del coinvolgimento renale).

Urinalisi

Il coinvolgimento renale è abbastanza comune nella MPA e, pertanto, l’analisi delle urine è un test semplice e prezioso. L’urina dovrebbe essere testata con il dipstick per l’ematuria microscopica e la proteinuria e, se trovata positiva, dovrebbe essere seguita dalla microscopia per la presenza di RBC dismorfici significativi o calchi di RBC (indicativi di infiammazione glomerulare). L’esame di un campione di urina fresco è fortemente raccomandato, dato che le colate di RBC tendono a degenerare nel tempo e possono causare un risultato falso negativo.

Tasso di sedimentazione e proteina C reattiva

Entrambi sono comunemente elevati durante la malattia acuta. Anche se sono considerati come “marcatori di infiammazione sistemica”, questi test sono aspecifici. Una disconnessione può verificarsi tra la VES e la CRP a causa di condizioni come l’ipergammaglobulinemia policlonale. Pertanto, livelli elevati di VES e/o CRP in pazienti che sono ritenuti in remissione dal punto di vista clinico meritano una valutazione della malattia attiva o di altre eziologie e un attento follow-up, ma non giustificano automaticamente un cambiamento nell’immunosoppressione.

Anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA)

Questi dovrebbero essere ordinati in pazienti che si sospetta abbiano la MPA su basi cliniche (complesso di sintomi elencati in precedenza), e dovrebbero essere richiesti sia con l’immunofluorescenza che con il test immunoenzimatico. La combinazione di p-ANCA/anti-MPO (~ 80%) ha un’alta specificità (>95%) ed è coerente con una diagnosi di MPA (molto meno comune nella GPA), ma può verificarsi nella vasculite indotta da farmaci.

Altri test per eziologie alternative come infezioni o altre diagnosi dovrebbero essere guidati dal sospetto clinico. Non sono raccomandati test troppo ampi e possono portare a risultati falsi positivi o inconcludenti che sono inutili e potenzialmente dannosi per il paziente.

Imaging

L’imaging del torace è utile per rilevare il coinvolgimento polmonare asintomatico e sintomatico. L’emorragia alveolare può essere asintomatica se lieve e dovrebbe essere sospettata in pazienti con la prova clinica di ipossia, anemia e un nuovo infiltrato all’imaging del torace. La TC del torace senza contrasto è preferibile, poiché è più sensibile della radiografia del torace nel rilevare il coinvolgimento polmonare. La TC del torace può anche rivelare modelli radiografici che sono suggestivi di altre diagnosi come l’infezione o la malignità.

Come la GPA, l’MPA attiva può essere associata a un’aumentata incidenza di tromboembolismo venoso, anche se questo non è così chiaro al momento attuale. Nei pazienti che si sospetta abbiano trombosi venosa profonda o embolia polmonare, è indicato un imaging pertinente.

Lavaggio broncoalveolare (BAL)

Questo può essere indicato in pazienti con manifestazioni polmonari, come una sospetta emorragia alveolare diffusa, per confermare la diagnosi e, più comunemente, per ottenere campioni (liquido di lavaggio o biopsie) per escludere infezioni o, talvolta, malignità.

Biopsia

La biopsia dei tessuti è utile nella maggior parte delle situazioni per la diagnosi ma è altrettanto utile per escludere altre diagnosi. Le biopsie dovrebbero essere ricercate da organi coinvolti e mai alla cieca (da siti non affetti). Le biopsie polmonari aperte e le biopsie renali hanno la resa più alta. Non si osserva infiammazione granulomatosa, un altro punto che differenzia la MPA dalla GPA. La capillarite polmonare può essere osservata sulle biopsie polmonari.

Altre caratteristiche di accompagnamento sull’istopatologia del polmone includono fibrosi interstiziale, bronchiolite (inclusa la bronchiolite obliterante), ed evidenza di emorragia alveolare fresca e vecchia (inclusi macrofagi carichi di emosiderina). Caratteristiche coerenti con la vasculite (infiltrazione transmurale con leucociti, gonfiore delle cellule endoteliali, leucocitoclasia, trombosi) possono essere osservate in altri campioni di tessuto come le biopsie della pelle.

La biopsia renale nella MPA è identica alla GPA e rivela una glomerulonefrite crescentica necrotizzante, con pochi/assenti immunocomplessi all’immunofluorescenza o alla microscopia elettronica (definita “pauci-immune”). Si può anche osservare un’infiammazione interstiziale o una fibrosi. Se un vaso di medie dimensioni è presente nella biopsia, può mostrare prove di vasculite sotto forma di infiammazione transmurale, necrosi fibrinoide e trombosi luminale.

Diagnosi/Prognosi

La diagnosi di MPA si basa su una combinazione di caratteristiche cliniche compatibili, sierologia e risultati sulla biopsia dei tessuti. La prognosi dipende dalla gravità della malattia/interessamento dell’organo, dall’organo specifico coinvolto, dal tempo di trattamento e dalla scelta della terapia.

Controversie

Test ANCA

La combinazione di p-ANCA/anti-MPO (~ 80%) ha un’alta specificità per la diagnosi di MPA. Tuttavia, la positività degli ANCA non è un prerequisito per la diagnosi. Come per la GPA, un aumento del titolo degli ANCA (se vengono eseguiti test seriali) non dovrebbe essere un motivo sufficiente per aumentare l’immunosoppressione, ma può essere giustificato un follow-up clinico più attento.

Immagini del torace

La tomografia computerizzata non a contrasto del torace è uno strumento prezioso per ottenere informazioni sull’attività della malattia da MPA che coinvolge i polmoni, specialmente durante le ricadute asintomatiche. Non ci sono linee guida riguardanti la frequenza dell’imaging toracico CT seriale. Tuttavia, la tomografia computerizzata del torace dovrebbe essere eseguita per valutare l’attività della malattia, specialmente quando sono contemplati importanti cambiamenti nella terapia (come il passaggio dall’immunosoppressione di induzione a quella di mantenimento o la reintroduzione della terapia di induzione per una ricaduta della malattia).

Necessità della biopsia tissutale

La biopsia può essere inutile in presenza di caratteristiche cliniche fortemente compatibili accompagnate da sierologia ANCA positiva compatibile con una ragionevole esclusione di infezioni o altre diagnosi. Tuttavia, la biopsia è necessaria nella maggior parte dei casi per confermare la diagnosi ed escludere altre diagnosi concorrenti, così come per ottenere informazioni sulla gravità della malattia.

Come devono essere gestiti i pazienti con poliangioite microscopica (MPA)?

La strategia di trattamento della MPA segue quella della GPA, poiché la maggior parte dei dati relativi al trattamento proviene da studi che hanno incluso pazienti con entrambe le malattie (sotto il termine “vasculite associata agli ANCA”). Il trattamento dovrebbe essere istituito con urgenza dopo aver confermato la diagnosi. Nei pazienti con gravi manifestazioni che minacciano gli organi o la vita, i glucocorticoidi ad alte dosi possono essere utilizzati anche mentre la conferma diagnostica è in corso.

Il trattamento della MPA prevede due fasi: induzione della remissione e mantenimento della remissione.

La terapia di induzione comprende glucocorticoidi ad alte dosi (tipicamente prednisone 1 mg/kg/die con o senza il precedente metilprednisolone endovenoso 1000 mg per 3 dosi) insieme a metotrexato (MTX) o rituximab (RTX) per la malattia non grave e si dovrebbe usare ciclofosfamide (CYC) o RTX per la malattia grave.

La MPA grave non trattata ha un’alta mortalità. I glucocorticoidi costituiscono la pietra angolare del trattamento. La scelta del secondo agente è determinata dalla gravità della malattia, che può essere accertata utilizzando il Five Factor Score. Anche se l’uso del CYC per l’induzione della remissione è stato un importante progresso nel trattamento, la somministrazione per periodi prolungati ha una tossicità significativa.

Nel 2010, lo studio RAVE negli Stati Uniti e lo studio RITUXIVAS in Europa hanno confrontato il rituximab (RTX) e il CYC per l’induzione della remissione in pazienti con GPA e MPA. Lo studio ha incluso pazienti con una nuova diagnosi di malattia e recidivante.

Nello studio RAVE, RTX non era inferiore a CYC nell’indurre la remissione nei pazienti con una nuova diagnosi di GPA/MPA, mentre nei pazienti con malattia recidivante, era superiore a CYC. RTX è stato approvato dalla FDA nel 2011 per il trattamento dei pazienti con GPA/MPA. Tuttavia, la disponibilità di RTX non ha ovviato alla necessità di usare il CYC e ha ancora un posto nella gestione dei pazienti con MPA grave. I glucocorticoidi sono generalmente ridotti dopo il primo mese di terapia con glucocorticoidi ad alte dosi.

In un’analisi post hoc dello studio RAVE, nei pazienti con malattia renale in entrambi i gruppi CYC e RTX, non sono state osservate differenze nei tassi di remissione o aumenti del GFR a 18 mesi in base al tipo di ANCA, alla diagnosi (GPA contro poliangioite microscopica), o alla nuova diagnosi contro la recidiva all’arruolamento.

La via di somministrazione di CYC è controversa. Il CYC orale giornaliero viene somministrato a 2 mg/kg/giorno per via orale, mentre il CYC endovenoso viene somministrato come 15 mg/kg ogni 2 settimane per le prime tre dosi, successivamente ogni 3 settimane fino alla remissione, e poi per altri 3 mesi (protocollo dello studio CYCLOPS), solitamente per un massimo di 6 mesi. La dose massima consentita nello studio CYCLOPS era di 1,2 grammi.

Non ci sono state differenze nel tempo di remissione nei due gruppi o nella proporzione di pazienti in ciascun gruppo che hanno raggiunto la remissione. Anche se c’era una differenza nei tassi di ricaduta (13 pazienti nel gruppo IV contro sei pazienti nel gruppo orale), lo studio non era alimentato per rilevare queste differenze. Nei pazienti con malattia non grave, MTX in combinazione con glucocorticoidi ad alte dosi è efficace nel raggiungere la remissione della malattia (un approccio mutuato dal successo di MTX nella GPA).

MTX dovrebbe essere iniziato a 15 mg/settimana e aumentato a 20-25 mg/settimana (la somministrazione sottocutanea dovrebbe essere considerata a dosi settimanali di >20 mg) su 2-4 settimane come tollerato. MTX dovrebbe essere evitato nei pazienti con disfunzioni renali significative.

Il ruolo dello scambio di plasma (plasmaferesi) (PLEX) nella gestione della MPA non è chiaro. Nei pazienti con manifestazioni gravi, come la glomerulonefrite rapidamente progressiva (RPGN) o l’emorragia alveolare diffusa resistente alla terapia di induzione standard, la plasmaferesi può avere un ruolo nel raggiungere un rapido controllo dell’infiammazione.

Nello studio MEPEX, uno studio randomizzato controllato (RCT) che includeva pazienti con GPA e MPA con grave coinvolgimento renale (biopsia provata e creatinina >5.8 mg/dL), l’uso di sette cicli di PLEX in aggiunta alla ciclofosfamide e al prednisolone orale ha portato a una maggiore proporzione di pazienti indipendenti dalla dialisi a 3 mesi (risultato primario) rispetto ai pazienti che hanno ricevuto metilprednisolone 3000 mg. Tuttavia, a un anno di follow-up, la sopravvivenza dei pazienti era comparabile nei due gruppi. Non ci sono RCT esistenti riguardanti l’uso dello scambio di plasma in pazienti con grave emorragia alveolare diffusa.

Uno studio in corso, PEXIVAS (plasma exchange and glucocorticoid dosing in the treatment of anti-neutrophil antibody associated vasculitis: an international randomized controlled trial) può essere in grado di fornire ulteriori dati riguardanti il ruolo del PLEX nella gestione dei pazienti con MPA. Se si decide di usare RTX, PLEX dovrebbe precedere la terapia con RTX, in quanto può essere rimosso dalla circolazione da PLEX.

Il periodo di induzione è tipicamente di 3-4 mesi, ma nei rari pazienti con malattia attiva non ancora terminata, può essere esteso a 6 mesi. Una volta raggiunta la remissione, CYC viene passato all’immunosoppressione di mantenimento come MTX o azatioprina (AZA) o micofenolato mofetile (MMF) (sulla base dell’efficacia del MMF nella GPA). Nei pazienti che erano sotto MTX per la terapia di induzione, questa viene continuata con una continua riduzione dei glucocorticoidi.

La scelta dell’immunosoppressione di mantenimento deve essere individualizzata in base alle comorbidità, alle preferenze del paziente e del medico, e al rischio di tossicità dei farmaci. Per esempio, MTX è relativamente controindicato nei pazienti con malattia epatica o renale, mentre l’azatioprina è controindicata nei pazienti omozigoti recessivi per il gene della tiopurina metiltransferasi (TPMT) (0,3% della popolazione).

In seguito all’efficacia di RTX come agente di induzione, c’è un crescente interesse riguardo al suo ruolo come possibile immunosoppressore di mantenimento nella GPA. Il French Vasculitis Study Group ha pubblicato uno studio randomizzato (MAINRITSAN) su 115 pazienti con GPA di nuova diagnosi o recidivante, poliangioite microscopica o vasculite associata ad ANCA limitata ai reni, assegnati a RTX 500 mg al giorno 0 e 14 (induzione) e ai mesi 6, 12 e 18 dopo l’inizio dello studio o all’azatioprina quotidiana fino a 22 mesi. I pazienti sono stati seguiti fino al mese 28. Hanno riportato una proporzione più alta di pazienti che ricadono nel gruppo azatioprina rispetto al gruppo RTX. Negli Stati Uniti, è attualmente in corso uno studio controllato randomizzato di RTX contro azatioprina (RITAZAREM) (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01697267).

Tutti gli immunosoppressori usati per il trattamento della MPA sono associati a notevoli tossicità. Pertanto, il monitoraggio clinico e di laboratorio nei pazienti con MPA in immunosoppressione non può essere enfatizzato troppo. Non ci sono linee guida formali per il monitoraggio della tossicità dei farmaci; tuttavia, si possono fare alcune raccomandazioni. I pazienti dovrebbero avere mensilmente l’emocromo completo (CBC), il pannello metabolico completo, i reagenti di fase acuta (velocità di sedimentazione e proteina C-reattiva), e l’analisi delle urine, anche durante la remissione e più frequentemente durante le fasi acute della malattia e durante l’adattamento della terapia.

I pazienti in trattamento con CYC possono sviluppare tossicità ematologiche, come una significativa leucopenia (definita come conta dei WBC <4000/mm3 e conta assoluta dei neutrofili <1500/mm3), dagli effetti cumulativi del CYC orale quotidiano. I pazienti che assumono CYC assumono anche concomitanti glucocorticoidi ad alte dosi, il che aumenta il rischio di infezioni gravi. Il monitoraggio della leucopenia non valuta gli aspetti funzionali della disfunzione leucocitaria causata dal CYC, ma è poco costoso e possibilmente efficace dal punto di vista dei costi nella prevenzione di infezioni potenzialmente gravi.

Il monitoraggio settimanale dell’emocromo nei pazienti con CYC ha dimostrato di essere potenzialmente efficace dal punto di vista dei costi nella prevenzione della leucopenia grave e delle conseguenti infezioni nei pazienti con GPA rispetto al monitoraggio mensile dell’emocromo; questo non è stato studiato nella MPA, ma è probabilmente applicabile anche a questa malattia. Nei pazienti senza coinvolgimento renale iniziale, l’insegnamento del test dipstick settimanale delle urine a domicilio può aiutare a rilevare precocemente le recidive renali.

I pazienti con ricadute non gravi di MPA dopo la terapia di induzione con rituximab o ciclofosfamide beneficiano dell’uso temporaneo di una dose più elevata di glucocorticoidi, ma possono aver bisogno di un cambiamento nell’immunosoppressione di mantenimento di base per evitare frequenti ricadute.

L’importanza delle terapie profilattiche aggiuntive non può essere sottolineata troppo. Simile ai pazienti con GPA, i pazienti con MPA su glucocorticoidi ad alte dosi e un secondo immunosoppressore (CYC, RTX, MTX, AZA o MMF) dovrebbero ricevere la profilassi contro Pneumocystis jirovecii (PJP) (trimetoprim-sulfametossazolo, pentamidina inalata, dapsone o atovaquone). La durata esatta della profilassi PJP non è chiara.

Siccome i pazienti con MPA dovrebbero essere anche sotto glucocorticoidi relativamente a lungo termine, si dovrebbe usare un’integrazione di calcio e vitamina D. I test di densità ossea (assorbimetria a raggi X a doppia energia) dovrebbero essere eseguiti in linea con le linee guida per la gestione dell’osteoporosi.

Cosa succede ai pazienti con MPA?

Il trattamento tempestivo può portare a esiti ottimali nei pazienti con MPA. La mortalità durante il primo anno di malattia è attribuibile sia all’infezione che alla malattia incontrollata. Come notato sopra, un attento monitoraggio, anche durante i periodi di remissione clinica, non può essere enfatizzato troppo. I pazienti con MPA sono segnalati per avere ricadute meno frequenti rispetto ai pazienti con GPA, tuttavia, questo può non essere vero in un singolo paziente.

L’emorragia alveolare (grave o ricorrente) può portare a fibrosi polmonare che può compromettere significativamente la funzione polmonare dal danno risultante. Il coinvolgimento renale può essere anche grave e portare a danni renali, con conseguente malattia renale cronica/malattia renale allo stadio finale e la necessità di una terapia renale sostitutiva a lungo termine o di un trapianto. I pazienti con neuropatia possono avere una morbilità a lungo termine. È molto difficile prevedere gli esiti o prognosticare il recupero della funzione nervosa in questi pazienti.

Il Vasculitis Damage Index (VDI) è usato per documentare il danno d’organo nei pazienti con MPA. Le manifestazioni che si qualificano come danno devono essere presenti per almeno 3 mesi. Altre comorbidità indotte dai glucocorticoidi, come l’aumento di peso, l’intolleranza al glucosio/diabete mellito, possono anche essere imprevedibili in termini di reversibilità dopo la riduzione dei glucocorticoidi.

Come utilizzare le cure di gruppo?

Le consultazioni con gli specialisti sono determinate dall’organo interessato. Il coinvolgimento di uno pneumologo e di un nefrologo è probabilmente necessario nella gestione delle gravi manifestazioni polmonari e renali dell’MPA. Altri specialisti possono essere coinvolti per manifestazioni specifiche della malattia.

Esistono linee guida di pratica clinica per informare il processo decisionale?

Non esistono linee guida cliniche formali per il processo decisionale nei pazienti con MPA.

Altre considerazioni

Lunghezza tipica della degenza: 3-5 giorni al momento della diagnosi per la valutazione e la somministrazione della terapia iniziale con glucocorticoidi per via endovenosa.

Quali sono le prove?

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Lhote, F, Cohen, P, Généreau, T, Gayraud, M, Guillevin, L. “Poliangioite microscopica: aspetti clinici e trattamento”. Ann Med Interne (Parigi). vol. 147. 1996. pp. 165-177. (Aspetti clinici della MPA.)

Hoffman, GS, Specks, U. “Anticorpi citoplasmatici antineutrofili”. Arthritis Rheum. vol. 41. 1998. pp. 1521-1537. (Una revisione degli anticorpi citoplasmatici antineutrofili per quanto riguarda le indicazioni per il test, i metodi di test e le strategie.)

Tomasson, G, Grayson, PC, Mahr, AD, Lavalley, M, Merkel, PA. “Valore delle misurazioni degli ANCA durante la remissione per predire una ricaduta della vasculite associata agli ANCA: una meta-analisi”. Reumatologia (Oxford). vol. 51. 2012. pp. 100-109. (Una meta-analisi sul valore predittivo degli ANCA nella valutazione dell’attività della malattia in pazienti con GPA eMPA.)

Langford, CA. “Complicazioni della terapia con ciclofosfamide”. Eur Arch Otorhinolaryngol. vol. 254. 1997. pp. 65-72. (Una rassegna sulle complicazioni della terapia con ciclofosfamide.)

Stone, JH, Merkel, PA, Spiera, R, Seo, P, Langford, CA, Hoffman, GS. “Rituximab versus ciclofosfamide per la vasculite associata agli ANCA”. N Engl J Med. vol. 363. 2010. pp. 221-232. (Studio randomizzato controllato di ciclofosfamide contro rituximab in pazienti con GPA e MPA negli Stati Uniti.)

Guillevin, L, Pagnoux, C, Karras, A, Khouatra, C, Aumaître, O, Cohen, P. “Rituximab versus azatioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis”. N Engl J Med. vol. 371. 2014. pp. 1771-1780. (Uno studio randomizzato e controllato del French Vasculitis Study Group che confronta RTX e azatioprina in pazienti con GPA e MPA.)