Warfarin ed eventi avversi ai farmaci

US Pharm. 2008;33(2):22-25.
Warfarin, l’anticoagulante orale più frequentemente usato per controllare e prevenire i disturbi tromboembolici, è sempre più comune tra gli anziani.1,2 Il dibattito continua, tuttavia, per quanto riguarda i rischi associati alla terapia, anche se il suo uso è stato ampiamente studiato nella popolazione geriatrica.3 Infatti, le avvertenze della scatola nera per la terapia con warfarin includono l’età superiore ai 65 anni come un fattore di rischio specifico per il sanguinamento. Mentre gli anziani traggono il massimo beneficio dalla terapia anticoagulante, gli anziani dimostrano una maggiore reattività al warfarin, e i farmacisti devono fornire un monitoraggio che viene fornito con maggiore vigilanza in questa popolazione.1,4
Negli Stati Uniti, circa due milioni di persone usano il warfarin come terapia di mantenimento nel trattamento della fibrillazione atriale o per prevenire la coagulazione del sangue dopo un attacco di cuore, un ictus, una frattura o un intervento chirurgico.5 Il warfarin sodico (Coumadin), introdotto sul mercato americano nel 1954, continua a occupare un posto di primo piano tra i farmaci prescritti – oltre 30 milioni nel 2006.6-8 Da paziente a paziente, i dosaggi variano ampiamente, con una differenza di forza dieci volte superiore tra la compressa meno potente e quella più potente. Anche per un singolo paziente, il dosaggio è spesso regolato per adattarsi a una risposta dovuta alle interazioni con altri farmaci, integratori alimentari, prodotti a base di erbe, cibo e alcol, con conseguente gestione che richiede molto tempo sia per l’operatore sanitario che per il paziente. Arrivare alla dose specifica che evita complicazioni emorragiche e allo stesso tempo raggiungere una soppressione sufficiente della trombosi richiede una comprensione approfondita della farmacologia unica del farmaco.
Le cliniche di anticoagulazione operano da oltre tre decenni per gestire i pazienti che ricevono warfarin con la sua complessa relazione dose-risposta; tuttavia, l’uso sicuro ed efficace rimane una sfida a causa del potenziale multiforme di alterazione della risposta alla terapia (TABELLA 1).2,6,9 Questa difficoltà sottolinea la necessità per tutti i farmacisti coinvolti nella cura del paziente con warfarin di monitorare attentamente la terapia – dal farmacista anticoagulante, al farmacista distributore, al farmacista consulente, al farmacista ospedaliero – in tutte le strutture sanitarie in modo che il continuum di cura non vacilli. Questa nozione di monitoraggio globale e l’importanza del coinvolgimento del farmacista nell’esito del paziente con warfarin è rappresentata nel seguente principio della farmacoterapia: “L’attenta osservazione della risposta di un paziente al trattamento è necessaria per confermare l’efficacia, prevenire, rilevare o gestire gli effetti avversi, valutare la conformità e determinare la necessità di aggiustare il dosaggio o interrompere la terapia farmacologica.”10

Visite al dipartimento di emergenza
Un recente grande studio che ha esaminato le visite al dipartimento di emergenza (ED) per gli eventi avversi tra le persone di 65 anni o più ha rilevato che, a parte la piccola percentuale (3.6%) di visite per eventi avversi da farmaci (ADE) associati a farmaci considerati sempre potenzialmente inappropriati negli anziani (cioè, secondo i criteri di Beers), circa un terzo di tutte le visite erano per eventi avversi associati a warfarin (17,3%), insulina (13,0%) e digossina (3,2%).11,12 I ricercatori hanno riferito che, considerando la frequenza di prescrizione, il rischio di visite al pronto soccorso per warfarin, insulina e digossina è 35 volte maggiore del rischio di visite per farmaci secondo i criteri di Beers.12 I ricercatori hanno suggerito che misure e interventi mirati all’uso di warfarin, insulina e digossina potrebbero prevenire più visite al pronto soccorso per eventi avversi.12†

Questioni chiave ed eventi avversi
Gli anziani possono essere più inclini a un’eccessiva anticoagulazione secondaria a comorbidità, carenze nutrizionali e interazioni multiple tra farmaci.1 L’emorragia è la complicazione più comune della terapia con warfarin, che contribuisce alle visite di emergenza legate ai farmaci, alla morbilità, alla mortalità e all’aumento delle spese sanitarie. L’aumento del rischio di cadute in questa popolazione è anche un fattore legato al sanguinamento.1 I farmacisti devono notare che il warfarin è controindicato in un paziente che ha una storia di cadute o è un rischio significativo di caduta.13
Sanguinamento: Il principale effetto avverso del warfarin è il sanguinamento.1 Il fattore di rischio più potente per il sanguinamento è l’intensità dell’anticoagulazione (es, il rapporto normalizzato internazionale > 4.0); altri includono età superiore a 65 anni; inizio della terapia (prime settimane), comorbidità (malattia cerebrovascolare, insufficienza renale, malignità); una storia di sanguinamento gastrointestinale; uso concomitante di farmaci antipiastrinici o FANS; chirurgia recente, trauma o caduta; uso pesante di alcol e risposta instabile all’anticoagulazione.1 I pazienti con due o tre fattori di rischio hanno un’incidenza notevolmente più alta di sanguinamento associato al warfarin rispetto a quelli con uno o nessuno.14 I cambiamenti nel dosaggio dovrebbero essere fatti con più cautela nel paziente geriatrico.1 La referenza 13 fornisce tabelle complete per gli intervalli INR (in base all’indicazione) e la gestione dell’INR elevato (senza emorragia significativa, emorragia grave o emorragia pericolosa per la vita), un ampio elenco di interazioni farmacologiche del warfarin (comprese le informazioni sul CYP-450) e problemi specifici di dosaggio e somministrazione in geriatria.13
Al lettore viene ricordata l’importanza della sorveglianza post-marketing con i nuovi farmaci; il suo significato è stato illustrato dal farmaco celecoxib, che non ha mostrato interazioni negli studi di fase 2, ma è stato successivamente sospettato di potenziare l’effetto del warfarin in diversi casi segnalati.15 Inoltre, il medico non deve trascurare le potenziali interazioni con farmaci a base di erbe meno ben regolamentati. A causa di queste considerazioni, l’INR dovrebbe essere misurato più frequentemente quando praticamente qualsiasi farmaco o medicinale a base di erbe viene aggiunto o ritirato dal regime farmacologico di un paziente con warfarin.14 Inoltre, è considerata una buona pratica generale monitorare la risposta con ulteriori determinazioni dell’INR nel periodo immediatamente successivo alla dimissione dall’ospedale.16
Terapia combinata di aspirina e warfarin: A seguito di una sindrome coronarica acuta (cioè la formazione di un coagulo in seguito alla rottura della placca), l’anticoagulazione con warfarin è considerata in aggiunta all’aspirina in pazienti selezionati (ad esempio, trombo ventricolare sinistro; ampie anomalie di movimento della parete ventricolare all’ecocardiogramma; storia di malattia tromboembolica o fibrillazione atriale cronica).17 I pazienti che ricevono una terapia combinata con warfarin e aspirina sono a maggior rischio di sanguinamento minore e maggiore.18† Per quanto riguarda l’aderenza, è stato dimostrato che gli individui che assumono questa terapia combinata hanno da due a tre volte più probabilità di interrompere il trattamento.18 Anche se il warfarin in combinazione con l’aspirina è superiore alla monoterapia con aspirina, attualmente non è raccomandato come regime preferito nelle linee guida pratiche da nessuna associazione professionale in pazienti diversi da quelli menzionati prima.18
Effetti avversi non emorragici: L’effetto collaterale più importante del warfarin, oltre all’emorragia, è la necrosi della pelle. Sebbene non sia comune, la sua comparsa è improvvisa, è causata da un’estesa trombosi di venule e capillari all’interno del grasso sottocutaneo ed è riconosciuta da una necrosi cutanea a chiazze osservata dal terzo all’ottavo giorno dall’inizio della terapia.14 Mentre la patogenesi completa di questa complicazione è incerta e i rapporti collegano la necrosi cutanea indotta dal warfarin alla carenza di proteina C e, meno comunemente, alla carenza di proteina S, questa condizione si verifica anche in pazienti senza questi problemi.14 Poiché il warfarin è considerato controindicato in questi individui e il trattamento a lungo termine con eparina è scomodo e associato all’osteoporosi, il warfarin dovrebbe essere interrotto immediatamente, dovrebbe essere somministrata la vitamina K e dovrebbe essere iniziata una terapia con eparina non frazionata a pieno dosaggio o con eparina a basso peso molecolare.1 †Il warfarin dovrebbe essere ricominciato con estrema cautela, se mai, in pazienti con una storia di necrosi cutanea.1
Errori di medicazione: Un errore di medicazione è certamente una delle tante circostanze che possono potenzialmente alterare un risultato terapeutico desiderato della terapia farmacologica (TABELLA 1). In generale, gli errori di prescrizione sono comuni, e gli anziani sono particolarmente a rischio.9 Un errore farmacologico deriva più comunemente dalla confusione del paziente su come prendere i farmaci.9 Le istruzioni di dosaggio devono quindi essere completamente spiegate. Devono essere fornite confezioni comode e sicure con un’etichettatura chiara, devono essere discussi i requisiti di conservazione appropriati e deve essere annotata la data di scadenza. Le confezioni non a prova di bambino dovrebbero essere fornite a un anziano per evitare difficoltà nell’apertura, purché sia improbabile che i bambini abbiano accesso al prodotto.9 Inoltre, i farmacisti sono incoraggiati a mantenere una lista completa dei problemi e a ottenere informazioni su tutti i farmaci che vengono prescritti da tutti i fornitori di assistenza sanitaria coinvolti; dovrebbero essere inclusi anche gli OTC, gli integratori alimentari e le terapie a base di erbe.
Fattori nutrizionali: I cambiamenti nell’assunzione abituale di vitamina K possono causare effetti variabili di anticoagulazione del warfarin.19 Il fabbisogno dietetico di vitamina K è di circa 100 mcg al giorno, e mentre la carenza di vitamina K da una dieta inadeguata è estremamente rara, un paziente con un’assunzione borderline può diventare carente in una situazione acuta in cui il cibo è negato o l’appetito è diminuito ed è necessaria una terapia antibiotica.20 Una squisita sensibilità al warfarin, non rara negli anziani, scompare quando l’apporto dietetico viene integrato con 80-150 mcg di vitamina K al giorno.20 Con un’integrazione appropriata e costante, l’apporto dietetico di vitamina K diventa una considerazione minore nell’equazione complessiva, con la sensibilità al warfarin che torna alla normalità.20
La referenza 1 fornisce un elenco completo delle potenziali interazioni del warfarin con prodotti erboristici e nutrizionali e una tabella che riporta il contenuto di vitamina K di alimenti selezionati.1
Farmacogenetica: La farmacogenetica si riferisce alle variazioni nella risposta ai farmaci secondaria al patrimonio genetico. È stato previsto che la futura personalizzazione del dosaggio del warfarin utilizzando la tecnologia per determinare le informazioni genetiche può far risparmiare oltre un miliardo di dollari di assistenza sanitaria ogni anno negli Stati Uniti.21,22 Su questa linea, nell’agosto del 2007, la FDA ha annunciato una nuova etichetta per il warfarin che per la prima volta discuteva i fattori genetici relativi alla terapia. Alla voce “Precauzioni” del foglietto illustrativo, si legge: “Numerosi fattori, da soli o in combinazione tra loro, tra cui cambiamenti nella dieta, farmaci, prodotti botanici e variazioni genetiche negli enzimi CYP2C9 e VKORC1, possono influenzare la risposta del paziente al warfarin. “23 Circa il 10% della differenza nelle risposte dei pazienti al warfarin è attribuito a variazioni in un gene che codifica l’enzima CYP2C9 che metabolizza il warfarin.22,24 Il gene recentemente identificato, la vitamina K epossido reduttasi, o VKORC1, è un componente chiave nel processo di coagulazione e il bersaglio primario del warfarin.22,25
Conclusione

Il monitoraggio completo, uno dei principi della farmacoterapia, è particolarmente importante come parte del piano di assistenza farmaceutica per il paziente con warfarin. Comprendendo i potenziali eventi avversi del warfarin, comprese le questioni farmacogenetiche e le fonti e le manifestazioni degli errori di medicazione, il farmacista può essere meglio attrezzato per identificarli, risolverli e prevenirli. La consapevolezza delle questioni chiave relative alla terapia con warfarin può fornire un regime di farmaci più personalizzato. Si continua a confermare l’idea che, tra gli anziani, le strategie per diminuire gli ADE in generale dovrebbero includere un focus sul warfarin.

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