原発巣から卵巣への転移経路

概要

原発巣から卵巣への転移経路を調べるために、オリジナルの卵巣腫瘍18例と転移した卵巣腫瘍18例の顕微鏡所見を丹念に調べた。 さらに、転移性卵巣腫瘍の免疫組織化学的所見（Victoria blue染色で血管浸潤、D2-40発現でリンパ管浸潤）を注意深く調べた。 胃がん7例では4例（57％）の卵巣リンパ管侵襲が認められたが、大腸がん6例では認められなかった（P < 0.05）。 大腸がん6例では卵巣血管侵襲例が4例（67％）、肝転移例が1例（17％）あったが、胃がん7例では卵巣血管侵襲例（P < 0.05）、肝転移例はなかった。 遠方の臓器に由来する転移性卵巣腫瘍の患者で、元の癌と同時に治療を受けた患者は、後から治療を受けた卵巣腫瘍の患者に比べて、有意に予後が悪かった（P < 0.05）。 また、胃から卵巣へのリンパ節転移率は、大腸から卵巣へのリンパ節転移率よりも有意に高かった。 さらに、大腸から卵巣への血管内転移率は、胃から卵巣への転移率よりも相対的に高いという仮説を立てました。

1. はじめに

腫瘍は、胃、小腸、大腸、直腸、胆嚢、虫垂、膵臓、乳房、子宮、卵管、腹膜など、多くの臓器から卵巣に転移します。 胃、大腸、乳房の腫瘍は、卵巣に転移する3大新生物です。 NovakとGrayはKrukenberg腫瘍の基準を以下のように進めた。 (1)卵巣の癌、(2)ムチンを産生する新生物signet-ring細胞の存在、(3)卵巣間質性肉腫腫の増殖。 Krukenberg腫瘍は、卵巣に転移する消化器癌と定義されている。 最近では、卵巣に転移したあらゆる病変を表すために、Krukenberg腫瘍という用語がより広く、緩やかに使用されている。 転移性腫瘍は、クルケンベルグ腫瘍を除いて、卵巣に様々な病理学的所見を示します 。

原発性臓器から発生した腫瘍の多くは、様々な経路で卵巣に転移する。 直接的な広がりは、がんが隣接する臓器に浸潤する経路の一つです。 より遠くの部位からの広がりは、主に他の経路、例えば、血管、リンパ管、腹腔内癌からの表面移植などを経由します。 遠方からの経路には様々なものがあり、時にはこれらの経路が混在することもある。 胃からの転移経路についてはいくつかの研究が報告されている 。 しかし、他の臓器から卵巣への転移経路に関する報告はほとんどありません。

本研究では、原発性卵巣腫瘍と転移性卵巣腫瘍の顕微鏡所見を注意深く調べ、手術中の腹腔内所見を調査し、臨床的に肝臓や肺への転移の有無を確認することで、原発性臓器から卵巣への転移経路を調査しました。 また、免疫組織化学的手法を用いて、卵巣への血管やリンパ管の浸潤を検出しました。

2.方法

2000年から2009年の間に大津赤十字病院で治療を受けた、病理学的に転移性卵巣腫瘍が確認された18名の患者を対象とした。 その間、200例の卵巣悪性腫瘍を経験し、18例（9.0％）の転移性卵巣癌があった。 18個の転移性卵巣癌の発生源は、胃7個、大腸6個（上行部2個、横行部1個、S状部1個、直腸2個）、虫垂2個、小腸1個、胆管1個、子宮頸部1個であった。 卵巣への転移経路を明らかにするために、起始臓器のリンパ節転移の有無、卵巣へのリンパ管・血管浸潤、卵巣への直接浸潤を病理学的に検討しました。 さらに、一次手術時の腹膜播種や、MRIやCTによる肺や肝への転移についても調べました。 さらに、転移性卵巣腫瘍の患者の予後を調査し、元のがんと同時に治療した卵巣腫瘍と元のがんの後に治療した卵巣腫瘍を比較しました。

卵巣への血管やリンパ管の浸潤を調べるために、いくつかの染色法を用いました。

卵巣の血管やリンパ管への浸潤を調べるために、いくつかの染色法を用いた。血管への浸潤にはVictoria blue stainを、リンパ管への浸潤にはD2-40の免疫組織化学的染色を用いた。 Victoria blue stainの陽性部分は血管の弾性繊維を、D2-40の陽性部分はリンパ管の内皮を示している。 Victoria blue染色は，脱脂した切片を70％アルコールに1分間浸し，Victoria blue溶液（武藤化学工業，東京）で30分間染色した後，水洗した。 その後、ヘマトキシリン・エオジン法で染色した。 D2-40の免疫組織化学的検査に関しては、製造者の指示に従い、Vectastain Elite ABCキット（Vector, Burlingame, CA）を用いて、アビジン・ビオチン・ペルオキシダーゼ複合体法を行った。 切片を脱パラフィンし，10 mMクエン酸緩衝液で3分間，電子レンジで煮沸した。 非特異的結合をブロックした後，マウス抗D2-40 mAb（antiipodoplanin monoclonal IgG, clone D2-40, Nichirei Bioscience INC, Tokyo, Japan）を用いて4℃で一晩インキュベートした． その後、ビオチン化した馬抗マウス免疫グロブリン（Ig）Gで処理し、続いてアビジン・ビオチン・ペルオキシダーゼ複合体で処理し、最後にジアミノベンジジンと0.15％ペルオキシダーゼ水素で染色した。 カウンターステインはメイヤーのヘマトキシリンで行った。

統計学的解析は、リンパ浸潤、血管浸潤、肝転移、病理学的直接浸潤、側方性、予後について、カイ二乗検定、Fisher’s 2-tailed exact test、Student’s t testを用いて行った。

3.結果

卵巣に転移した悪性腫瘍は18例であった。 これらの患者の平均年齢は58歳であった。 原発性腫瘍部位は、胃癌7例、大腸癌6例（上行結腸2例、横行結腸1例、S状結腸1例、直腸2例）、虫垂2例、小腸1例、胆管1例、子宮内膜癌1例であった（表1）。

胃癌に由来する転移性卵巣腫瘍が7例見つかった。 これらの患者の平均年齢は53歳であった。 7例の胃癌のうち5例（71％）は局所リンパ節転移を有していた（表2）。 免疫組織化学的には、4例（57％）に卵巣リンパ管侵襲があり（図1）、卵巣血管侵襲のあったものはなかった（0％）。 胃がん7例のうち2例（29％）に腹膜播種が見られた。 しかし、肝転移や肺転移を認めた症例はなかった。 転移した卵巣腫瘍の側方性については、7例中4例（57％）が両側性であった。 7人のうち4人（57％）は元の癌と同時に治療され、3人（43％）は後に治療された。 全ての患者は治療後1～7年以内に死亡した。

大腸がん由来の転移性卵巣腫瘍が6例見つかりました。 患者の平均年齢は64歳でした。 6つの大腸癌のうち5つ(83%)が局所リンパ節転移を有していた(Table 3)。 免疫組織化学的には、リンパ管侵襲は皆無でしたが、4名（67％）に卵巣への血管侵襲が見られました（図2）。 さらに、胃がんの症例では経験しなかった肝転移が1例ありました。 直接浸潤例は2例（33％）でした。 その起点はS状結腸と直腸で、卵巣に近いところでした。

その他、非生殖器（胆管1、虫垂2、小腸1）や生殖器（子宮体部1）に由来する転移性卵巣腫瘍5例については、平均年齢が59歳でした。 これらの5例には、卵巣リンパ管侵襲や血管侵襲はありませんでした（表3）。 しかし、5例中4例（80％）に腹膜播種が認められた。 この5例のうち2例（40％）では、病理学的に卵巣への直接浸潤が認められた。 これは大腸がんへの浸潤（33％）とほぼ同じ値であった。 直接浸潤が認められたのは、小腸や子宮体部からの卵巣腫瘍で、いずれも卵巣の近くにありました。

胃癌7例には卵巣リンパ管侵襲例が4例（57％）あったが、大腸癌6例にはなかった（0％）（表3）。 また、7つの胃がんでは、卵巣血管浸潤例や肝転移例はなかった（0％）。 一方、大腸がん6例では、卵巣血管浸潤例が4例（67％）、肝転移例が1例（17％）あった。 両者の間には有意な差があった（）。

卵巣への直接的な病理学的浸潤は、卵巣に近い位置にある原発がんで高い頻度で観察された（卵巣に近い場合と遠い場合；57％対0％、）（表3）。

18人の患者のうち17人（94％）は、集中的な治療にもかかわらず、すでに死亡していました。 すべての患者が進行期の治療を受けていたため、予後が悪かったのです。 転移性卵巣腫瘍の治療が、元のがんの治療と同時に行われた場合と、それ以降に行われた場合、また、元のがんが卵巣に近い場合と、卵巣から離れている場合の予後を調べました（表3）。 遠方の臓器から発生した転移性卵巣腫瘍の患者で、元々の癌の治療と同時に治療を受けた患者は、後から治療を受けた卵巣腫瘍の患者よりも有意に予後が悪かった（元々の治療から死亡までの期間：1.60年対3.17年、）。

4.考察

腫瘍は、直接拡散、経骨髄性拡散、血行性拡散、リンパ行性拡散など、いくつかの経路で卵巣に転移する。 しかし、元々の癌が進行した段階で発見されるため、転移経路が混在している症例も多い。 腫瘍転移の特定の経路を決定することは非常に困難です。 しかし、詳細な臨床病理学的検査により、各原発がんの卵巣への転移経路の傾向を提案することは可能です。

我々の研究では、胃から卵巣へのリンパ行性転移率は、大腸から卵巣へのそれよりも有意に高かった。 その理由は、リンパ管の解剖学的構造によると思われます。 泌尿器系のリンパ管路は、腰部幹を経由して受容体絨毛を生じ、腸管幹に合流しています。 腸管は腹腔結節を経て、胃結節、肝結節、膵oline結節、腸間膜結節（上腸間膜結節、中腸間膜結節）につながる。 胃がん細胞は、腸間膜リンパ節よりも胆嚢リンパ節までの距離が短いため、胆嚢リンパ節を経由して、卵巣を供給する泌尿器系リンパ管に転移しやすい。 また、Al-AghaとNicastriは、胃癌の卵巣への転移経路は、リンパ節転移が最も可能性が高いとしています。 彼らの意見は私たちの仮説を支持するものです。

我々の研究では、結腸から卵巣への血管転移の割合は、胃から卵巣への転移よりも有意に高かった（免疫組織化学的手法を用いた）。 また、大腸がんでは1人が肝転移をしていました。 その理由は、大腸の血管の数、面積、容積がいずれも胃よりも大きいからではないかと考えています。 Mooreらは、大腸がんの卵巣への転移の側方性が、原発巣の側方性と一致しないことから、大腸から卵巣への転移経路は血行性経路であることが疑われると報告しています。

卵巣に近い位置にある原発巣から発生した癌は、遠くの臓器から発生した癌よりも卵巣に直接浸潤する可能性が高かった（）。 これらの臓器と卵巣はすべて骨盤内組織であるため、腹膜でつながっている。 しかし、卵巣の近くに位置する原発がんが、必ずしも同じ側の卵巣に浸潤するとは限らない。 今回の研究では、卵巣に近い位置にある原発がんと、卵巣から離れた位置にある原発がんとの間で、卵巣への転移の側方性に大きな違いはありませんでした。 卵巣に近い位置にある原発がんが、骨盤の中心部や虫垂に存在する場合は、両卵巣に浸潤する可能性が高いと考えられます。

転移性卵巣腫瘍の予後因子としては、治療後に残存病変がなく、病変範囲が限定されていることが挙げられます。

転移性卵巣腫瘍の予後は、治療後の残存病変がないこと、病変の範囲が狭いことが良好な予後因子である。 転移性卵巣腫瘍患者の予後は、原発巣が進行した状態で発見されるため、一般的に悪いとされている。 そこで我々は、時間と空間による予後の違いを調べた。 遠方の臓器から発生した転移性卵巣腫瘍の患者さんで、原発がんと同時に治療を受けた方は、後から治療を受けた卵巣腫瘍の患者さんに比べて、有意に予後が悪かった（原発治療から死亡までの期間：1.60年 対 3.17年）。 これは、前者の患者さんは最初の外科治療の時点で遠隔転移があったのに対し、後者の患者さんは最初の手術の時点では遠隔転移がなかったことを意味しています。 つまり、一次手術時に遠隔転移のある患者は、遠隔転移のない患者に比べて予後が悪いことがわかった。

5. 結論

胃から卵巣へのリンパ節転移率は、大腸から卵巣へのそれよりも有意に高かった。 また、大腸から卵巣への血管内転移率は、胃から卵巣への転移率よりも相対的に高いという仮説を立てた。

利益相反

著者は潜在的な利益相反を報告していない。