小児の1型糖尿病と自己免疫疾患の関連性は、部分臨床的寛解期（ハネムーン）の長さによっても異なる

要約

1型糖尿病は、不可逆的な自己免疫による膵臓β細胞の破壊を特徴とする。 罹患中、一部の患者は “ハネムーン “として知られる部分臨床寛解（PCR）の段階を経験します。 これは、DMの診断後、インスリン治療を開始すると、残存するβ細胞によってインスリンが産生されることを特徴とする一過性の期間です。 本研究では、糖尿病発症後のインスリン産生が免疫系に与える影響を評価することを目的とし、ハネムーン期間が他の自己免疫疾患の発症と関連している可能性を示しました。 今回のレトロスペクティブ研究では、11歳から18歳の1型糖尿病患者159名を対象としました。 少なくとも10年以上前に糖尿病と診断され、外因性インスリンを使用している。 その結果、小児の1型糖尿病発症時の年齢が低いほど、セリアック病が予測されることがわかりました。 また、女性であること、糖尿病発症時のHCO3濃度が低いことは、部分的臨床寛解期が長く続かなかった患者さんに対して高い予測値を示しました。 糖尿病と診断された時のBMIが高い患者さんは、平均よりも短いハネムーン期間を経験した。 1つの自己免疫疾患を持つ患者に比べ、糖尿病と診断された患者では、ハネムーン期間が297日以上ある人は少なかった。 これは、ハネムーン期間中に免疫系が継続的かつ長期的に刺激されることで、他のTH1疾患を発症しやすくなるためと考えられる。 297日以上の部分的臨床的寛解を経験した患者は、297日以下の部分的臨床的寛解を経験した患者よりも、他の自己免疫疾患を発症するリスクが高いようです。 自己免疫疾患の患者さんのハネムーン期間を長くするために、多くのプロトコルが生まれているので、この観察結果は非常に興味深いものです。 この目的が代謝の観点から重要であるならば、他の自己免疫疾患のリスクが増加しないことを確認するために、長期間の追跡調査が必要となります

1. はじめに

1型糖尿病（DM）は、インスリン依存性糖尿病として知られる慢性疾患で、不可逆的な自己免疫によるインスリン産生膵島β細胞の破壊を特徴とします。

1型糖尿病の原因は不明ですが、遺伝的要因、免疫学的要因、環境要因が発症のリスクを高めることが知られています。 これらの疑われる要因は、主に6番染色体に存在するHLA遺伝子、風疹、コクサッキー、おたふくかぜなどのウイルス感染、地理的条件、家族歴、食生活、ストレス事象、周産期因子などによって決定されます。 また、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、悪性貧血、シェーグレン症候群、特発性血小板減少性紫斑病、白斑、疱疹状皮膚炎、アジソン病、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患などが挙げられます。

この病気の臨床症状は、β細胞の量が著しく減少し、細胞の残存率が約30％以下になった後に現れます。

病状が進行する中で、一部の患者は「ハネムーン」または「部分臨床寛解期」と呼ばれる寛解期を経験します。

糖尿病の診断を受け、インスリン治療を開始すると、残存するβ細胞による内因性インスリンの産生が顕著になる一過性の時期です。 この時期は、血糖値を良好にコントロールするために、より少量のインスリンを徐々に投与する必要があります。

この特別な部分寛解期は、β細胞保護のメカニズムを研究するのに適したモデルであり、1型糖尿病の治癒や病気の予後を改善するために使用できる可能性のある標的を特定することを目的とした免疫療法の研究に役立つ可能性があります。 現在の研究では、寛解率やハネムーン期間に影響を与えているかどうかを評価するために、免疫学的および代謝学的な要因にますます注目が集まっています。 最近の研究では、ハネムーン期間中に適切な治療とフォローアップを行うことで、この期間を何年も延長できる可能性や、残ったβ細胞の破壊を永久に止めることができる可能性があることがわかってきました。

部分的臨床寛解期または「ハネムーン」期間を経験した患者は、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害などの関連する長期微小血管合併症のリスクが有意に減少します。

今回の調査では、1型糖尿病の子供たちの中で、”Partial Clinical Remission “を経験していない子供たちの割合が約50％であることを明らかにしました。

本研究では、糖尿病発症後に残存するインスリン分泌量が免疫系に与える影響を評価し、ハネムーン期間が他の自己免疫疾患の発症に関係するかどうかを検討することを目的としました。

2.材料と方法

本研究は、カンパニア大学（イタリア・ナポリ）の倫理委員会の承認を得て、ヘルシンキ宣言に従って実施されました。 今回のレトロスペクティブ研究では，カンパニア大学 “L. Vanvitelli”-ナポリの小児糖尿病地域センターのデータベース “Aretheus “に臨床データが登録されている939名の糖尿病患者から，11歳から18歳の1型糖尿病（DM）の小児および青年159名を対象としました。 診断されてから少なくとも10年が経過しており、外因性インスリン療法を行っている。

すべての患者は、同じセンターでフォローアップされ、同じ医療チームによって治療されています。

すべての患者は同じセンターでフォローアップされ、同じ医療チームによって治療されました。インスリンの投与量はさまざまな条件や、最も重要なのは医療上の決定によって影響を受ける可能性があるため、この条件は避けられませんでした。 (1)ハネムーン期間が297日以下の患者、(2)ハネムーン期間が297日以上の患者。 この数字は、部分的臨床寛解の期間の中央値でした。

部分的臨床寛解の定義は、24時間プロファイルにおける正常な血糖値と、現行の臨床診療ガイドラインに従った1日のインスリン必要量<0.3°U/kg体重/24時間でした。

我々が検討したDMに関連する自己免疫疾患は以下の通りです。

橋本甲状腺炎（HT）、セリアック病（CD）、その他の自己免疫疾患（環状肉芽腫（GA）、関節リウマチ（RA）、白斑（Vt）、バセドウ病（GD）、遺伝性進行性痙性麻痺（HPSP））です。

橋本甲状腺炎は、身体検査、甲状腺刺激ホルモン（TSH）の上昇という臨床検査、甲状腺抗体によって診断されました。 抗体値が上昇した患者には、甲状腺USGでチェックしました。

セリアック病は、特定の抗体の上昇と腸管内視鏡検査によって診断されました。

関節リウマチは、身体検査と血清検査によって診断されました。

白斑、乾癬、遺伝性進行性痙性麻痺は臨床検査で診断しました。

発症後1週間目、3週間目、7週間目、3ヶ月ごとに患者を訪問しました。

1型糖尿病と診断された患者は、コントロールごとに診察を受け、自己免疫性甲状腺炎とセリアック病の抗体を、糖尿病診断後2年間は年に2回、その後は年に1回実施しました。

10年以上前に1型糖尿病と診断された患者が対象となりました。 5年前から自動機械式計算機と電子患者日誌を使用していましたが、10年以上前には血糖値を自動的に計算することはできませんでした。 その頃、イタリアでは従来の紙のダイアリーを毎月使用する方法しかありませんでした。 それは、患者さんから報告されたデータに基づいていました。

統計解析は、SASソフトウェアバージョン9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA)を用いて、両側有意水準<0.1で行いました。 記述統計を用いて、患者のベースライン特性、臨床データ、および総インスリン投与量をまとめた。 パラメータ間の比較は、連続変数ではT検定、Wilcoxon検定、ノンパラメトリックMann-Whitney検定を、カテゴリー変数ではカイ二乗検定、極端な比率に対するFisher正確検定を用いて行った

3. 結果

合計159名（女子79名、男子80名）の患者のうち、105名が単なる糖尿病（66％）、48名がDMと他の1つの自己免疫疾患（30％）、6名がDMとDMに関連する他の2つの自己免疫疾患（4％）であった。

4.考察

本研究は、我々の知る限り、同じ糖尿病チームがフォローしたこれほど多数の1型糖尿病の小児患者におけるハネムーンの期間を評価した初めての研究である。

部分臨床寛解の定義は、24時間プロファイルで正常な血糖値（血糖値< 180 mg/dl）を示し、1日のインスリン必要量< 0.3 U/kg体重/24時間を満たすことでした。 いくつかの新しい研究では、部分的な臨床的寛解をインスリン投与量調整後のヘモグロビンA1cが9以下と定義している。 我々の研究では、他の自己免疫疾患が現れるまでの時間を考慮して、10年以上前に1型糖尿病と診断された患者のみを対象とした。 10年前（2009年、Mortensen HBら）には、インスリン投与量調整後のヘモグロビンA1cが9以下という新しい定義が提案された。 しかし、Lundberg RLらはこの2つの方法を比較し、寛解者数、部分臨床的寛解期間、IDAA1cが≦9またはTDDが<0.3単位/kg/dayで定義された寛解ピーク時に有意な差を認めなかった。3 units/kg/day .

従って、PCRを24時間プロファイルの正常な血糖値と定義し、1日のインスリン必要量<0.3U/kg体重/24時間と合わせても、大きな違いはないと考えています。

この研究を同じ小児糖尿病センターの患者で実施するという私たちの選択は、同じ医師によるインスリン投与量の決定がPartial Clinical Remissionの評価に決定的な影響を与える可能性があるため、勝利を考慮しなければなりません。

糖尿病のPartial Clinical Remissionは、基本的に残存β細胞による内因性インスリン産生に依存し、その長さは個人の免疫系によるこれらの膵臓β細胞の進行性破壊に依存します。 ハネムーン期間が297日未満の患者を対象とした場合、BMIが高いほどハネムーン期間が短くなることが確認されました。 これは、BMIの増加が、インスリンの投与量を増やす必要性を決定するインスリン抵抗性の増加とおそらく相関しているからである（表1）。

本研究グループでは、8時間空腹時のC-ペプチド値は、糖尿病患者だけの場合0.

女性であること、糖尿病発症時のHCO3濃度が低いことは、長いPartial Clinical Remission期を経験していない人に対して高い予測値を示しました（表2）。 この観察結果は、文献データと一致しています。

この患者群（159人）の中に、セリアック病の患者が26人いました。 そのうち20人(77%)は4歳以前にDMと診断され、6人(23%)は4歳以降にDMと診断されました。

私たちのケースでは、ハネムーンの平均期間（297日）は、文献に記載されている9.2カ月（範囲1.9〜32.9カ月）と一致しています。 その結果、部分的臨床寛解の期間が長くなるにつれて、糖尿病とTH1メカニズムを持つ他の自己免疫疾患の1つが関連しているケースが多くなっていることがわかった（表3）。

ただの糖尿病と診断された患者のうち、他の自己免疫疾患が1つでも関連している患者に関しては、297日以上のハネムーン期間がある少数のグループがあります。 膵臓β細胞によるインスリンの産生が長期化し、Tリンパ球を介した免疫システムが継続的に刺激されることで、部分寛解の期間が長くなり、他のTH1疾患を発症しやすくなる可能性がある（表4）。 最近の知識に基づくと、他の自己免疫疾患が存在する場合、免疫系の欠陥はより多く、異なるものになります。 それは、病気の予後に悪影響を及ぼします。 さらに、ハネムーン期間が長いことは、病気の予後についての明確な情報を与えない。 ハネムーン期間と病気の予後との相関関係を示すには、より多くのコホートによる長期的な分析が必要である。

糖尿病のみの患者における部分的臨床的寛解の期間の平均は713日であったのに対し、糖尿病と関連する自己免疫疾患を持つ患者では869日であった（=0.094）。

糖尿病の後に他の自己免疫疾患が現れる最長期間が3072日（橋本甲状腺炎）であったため、自己免疫疾患が現れるまでの時間を考慮して、今回の研究では、糖尿病と診断されてから10年以上経過している患者のみを対象としました。 そのため、必然的に10年経っても自己免疫疾患が発症していない患者さんと、17年間の追跡調査でも発症していない患者さんを比較することになりました。 もし、正確に10年間の追跡調査を行った患者のみを選んでいたら、データ数が大幅に減少し、統計的有意性に達することはなかったでしょうから、この採用バイアスを修正する可能性はありません。

DM診断後の平均発症期間は、セリアック病では2年、橋本甲状腺炎では4年となっています。

DM診断後の平均発症期間は、セリアック病が2年、橋本甲状腺炎が4年であり、これらの期間に関連する自己免疫疾患のスクリーニングに注意を払う必要があることがわかります。 糖尿病発症から自己免疫疾患の発症までの期間が遅かったのは、甲状腺炎では3072日後、セリアック病では2768日後でした（表5）。 このデータは、1型糖尿病患者の追跡調査を10年に短縮し、関連するすべての自己免疫疾患を確実に診断できるようにする上で、非常に興味深いものである。

橋本甲状腺炎とセリアック病以外の他の自己免疫疾患については、それぞれ1例しかありませんでした。

橋本甲状腺炎とセリアック病以外の自己免疫疾患はそれぞれ1例しかなく、糖尿病の発症時期と比較するには十分ではありません。 糖尿病と他の自己免疫疾患との関係を理解するためには、より大規模なコホートによる長期的な分析が必要である。 結論

我々のデータは、自己免疫性糖尿病発症後の最初の10年間は、他の自己免疫疾患を検出するためのスクリーニングプログラムが非常に重要であることを示しており、特に4歳未満で発症した糖尿病の子供はセリアック病のリスクが高いことを示しています。 なぜなら、1型糖尿病患者のハネムーン期間を長くするために、多くのプロトコルが生まれているからです。

Data Availability

本研究の結果を裏付けるために使用されたすべてのオリジナルデータは、大学のRegional Centre of Pediatric Diabetology “G. Stoppoloni “が所有するソフトウェア “ARETHEUS “に寄託されています。

Conflicts of Interest

著者は利益相反がないことを宣言します。

Authors’ Contributions

すべての著者が論文を批判的にレビューし、承認しました。

すべての著者は、論文を批判的にレビューし、受け入れました。 AZ、AP、FC、EMD、NT、FI、AY、MATが原稿を精査した。 SCは、データを収集し、原稿を批判的に修正した。 GOはデータを収集した。

謝辞

本論文の議論に協力してくれたAssoc. Prof Dr. Emine Vezir (University of Health Science-Ankaraの免疫学者)に感謝します。 また、最終段階で親切なアドバイスをいただいたStefano Marseglia氏にも感謝しています。