提言 肺がん。 スクリーニング
レビューの対象
2013年の勧告を更新するために、USPSTFはLDCTによる肺がんのスクリーニングの精度、肺がんのスクリーニングの利点と有害性に関するシステマティックレビュー24,25を依頼した。 このレビューでは、スクリーニングの有益性がサブグループ（例えば、人種や性別）やLDCTスキャンの回数や頻度によって異なるかどうか、また、スクリーニングや肺結節の評価に関連する有害性が、Lung-RADS、International Early Lung Cancer Action Program（I-ELCAP）、または同様のアプローチ（例えば、偽陽性を減らすため）の使用によって異なるかどうかについても評価しました。 さらに、肺がん死亡リスクの高い成人を特定するためにリスク予測モデルを使用することで、臨床試験の適格性基準や以前のUSPSTF勧告基準の変形を使用する場合と比較して、スクリーニングの有益性と有害性のバランスが改善されるかどうかを評価しました。
系統的なエビデンスレビューに加えて、USPSTFはCISNET14,15に共同モデリング研究を委託し、スクリーニングを開始・終了する最適な年齢、最適なスクリーニング間隔、および年齢、喫煙歴1パック年、元喫煙者の禁煙年数を用いたリスク因子ベースの戦略を含むさまざまなスクリーニング戦略の相対的な有益性と有害性に関する情報を、多変量リスク予測モデルの修正版と比較して提供しました。
スクリーニング検査の精度
USPSTFは、最終的な肺がんの診断を参照基準として、LDCTの感度、特異度、または予測値について報告したいくつかのRCTおよびコホート研究をレビューした24,25。
NLST26とNELSON試験11では、報告された感度はそれぞれ93.1％と59％、特異度はそれぞれ76.5％と95.8％であった。 陰性適中率はNLSTとNELSON試験でほぼ同等であったが（それぞれ99.9％と97.7％）、陽性適中率は大きく異なっていた（それぞれ3.3％と43.5％）。 この不一致は、陽性所見の定義とスクリーニング方法が異なることが主な原因である。ネルソン試験では体積法を採用し、結節の結果が不確定なカテゴリーを追加した（つまり、不確定な所見があっても、それが追加検査につながったとしても陽性とはみなされない）。
3つのレトロスペクティブな研究では、結節の分類に関する様々なアプローチがLDCTの精度をどのように変えるかを比較している21,27,28。 21,27,28 他の2つの研究では、I-ELCAP基準（結節サイズの閾値を平均直径5mm、6mm、またはそれ以上に引き上げる）を使用することで陽性適中率が向上することが示されました。
早期発見・早期治療のメリット
USPSTFは、LDCTによる肺がんスクリーニングを評価した7つのRCTをレビューしました24,25。
現在までに行われたRCTの中で最大規模のNLST（n?=53,454）では、無作為化時点で55歳から74歳で、30パック年以上のタバコ使用歴があり、現在喫煙者か過去15年以内に禁煙した人が登録されました。 9 ネルソン試験（n=15,792）では、25年以上にわたって1日15本（1日1箱の4分の3）、または30年以上にわたって1日10本（1日1箱の2分の1）のタバコ使用歴があり、現在喫煙者であるか、過去10年以内に禁煙した50歳から74歳までの参加者が登録されました。 ネルソン試験参加者の喫煙歴の中央値は38パック年であった11。
NLSTでは、肺がん死亡率の相対リスクが20％（95％CI、6.8％-26.7％）減少したことが報告されたが9、その後、NLSTのデータに追加の追跡調査とエンドポイントの検証を加えた解析では、相対リスクが16％（95％CI、5％-25％）減少したことが報告された。10年間の追跡調査で、ネルソン試験は、スクリーニング群の参加者の肺がん死亡者数が181人、対照群の参加者の肺がん死亡者数が242人であることを報告した（発生率比、0.75）11,24。また、NLSTは、LDCTによるスクリーニングが胸部X線検査と比較して全死亡率を低下させることを見出した（IRR、0.93）。 他の試験の結果は不明確で、LDCTによるスクリーニングと胸部X線検査、またはスクリーニングを行わないことの間に統計的に有意な差は認められなかった24
スクリーニングの間隔に関する証拠は、NLST、NELSON試験およびCISNETモデル研究から得られている。 CISNETのモデル研究では、LDCTを用いたスクリーニングを年1回実施する方が、2年に1回実施するよりも肺癌死亡率の減少および得られるライフイヤーの増加に大きな効果があることが示唆されている14。
いくつかのエビデンスによると、喫煙量が少ない人（すなわち、2013年のUSPSTF勧告の適格基準である30パック/年未満の人）に、より早い年齢で肺がん検診を行うことで、検診の効果が高まることが示唆されている。 前述のように、ネルソン試験では、50～74歳（参加者の約4分の1は55歳以下）で、喫煙年数が少ない（1日1パックの半分を30年以上、または1日1パックの4分の3を25年以上）人が登録された。
CISNETのモデル研究は、肺がん検診の対象となるパックイヤーの基準や、検診を開始する年齢と中止する年齢を決めるのに役立つデータも提供しました。 USPSTFは、1960年生まれのコホート（それ以前のコホートと比較して、現在の喫煙パターンをより代表している）におけるスクリーニングプログラムで、2013年のUSPSTFのスクリーニングプログラム（A-55-80-30-15）と少なくとも同等の肺がん死亡率の減少をもたらしたプログラムに注目した。 このレベルの死亡率改善効果をもたらし、任意のレベルのLDCTスクリーニングで肺がん死亡回避数と寿命増加数の両方を最大にする、あるいは最大に近づけるスクリーニングプログラムでは、CISNETの4つのモデルのうち少なくとも3つのモデル（すなわち、「コンセンサス効率の高い」プログラム）において、大多数（52％）が最低喫煙量の基準を20パック年としている。 また、ほとんどのプログラムが、開始年齢を50歳または55歳とし、停止年齢を80歳としている14,15。
2013年のUSPSTFのスクリーニングプログラム（A-55-80-30-15）と比較して、CISNETのモデリング分析では、少なくとも20パック年の喫煙歴があり、現在喫煙しているか過去15年以内に禁煙した50歳から80歳の人を毎年スクリーニングすること（A-50-80-20-15）は、肺がん死亡率を13.0％対9.8％減少させることに関連すると考えられます。0％対9.8％、肺がんによる死亡を503人対381人、45歳から90歳までの人口10万人当たりの生涯獲得寿命を6918年対4882年とすることができる14。
より早い年齢で、より少ない喫煙パック年（すなわち20パック年）の人に肺がんのスクリーニングを行うことは、スクリーニング対象者の人種的格差を部分的に改善するのにも役立つでしょう。 データによると、黒人の喫煙者は白人よりも肺がんのリスクが高く、このリスクの差は喫煙強度が低いほど顕著であることが示唆されている7。Southern Community Cohort Studyの参加者を対象とした最近の分析では、2013年USPSTFの受診資格基準に基づいて肺がん検診の受診資格がある黒人は17％であるのに対し、白人の喫煙者は31％であった。 同じ研究では、肺がんと診断された人のうち、スクリーニングを受ける資格のある黒人喫煙者の割合（32％）は、白人喫煙者の割合（56％）よりも有意に低かった29。 少なくとも20パック年の喫煙歴があり、現在喫煙しているか、過去15年以内に禁煙した50～80歳の人を毎年スクリーニングする戦略（A-50-80-20-15）は、2013年のUSPSTF基準と比較して、スクリーニング対象者の相対的な割合を非ヒスパニック系白人成人で87％～78％、非ヒスパニック系黒人成人で107％、ヒスパニック系成人で112％増加させることができる（A-55-80-30-15）。同様に、20パック年以上の喫煙歴があり、現在喫煙しているか、過去15年以内に禁煙した50歳から80歳までの人をスクリーニングする戦略（A-50-80-20-15）は、男性よりもパック年数が少ないため、スクリーニング対象者の相対的な割合が、男性では80％、女性では96％増加することになる14。
シミュレーション研究によると、肺がん検診の受診資格を決定するためのリスク予測モデルは、肺がん死亡者数および肺がん死亡1人を予防するために必要な検診受診者数の減少に関連する可能性があります。 USPSTFが委託したCISNETモデル研究では、リスク予測モデルに基づくスクリーニングプログラムとリスク因子に基づくスクリーニング（すなわち、年齢と喫煙歴に基づくスクリーニング）の有益性と有害性を比較した。 使用したリスク予測モデルは、PLCOm2012モデル33、LCDRAT（Lung Cancer Death Risk Assessment Tool）モデル34、Bachモデル35を改良したもので、年齢、性別（LCDRATモデルやBachモデルのように性別を変数として含むモデルの場合）、喫煙強度、喫煙期間に限定した（人種、教育、肥満度、がんの既往歴、肺がんの家族歴などの他の潜在的な変数は基準値に設定）ものであった。 年齢は肺がんの重要な危険因子であるため、これらのリスク予測モデルでは、スクリーニングを高年齢者に移行させ、肺がん死亡の回避数を増加させたが、スクリーニングは、得られる年数が少ない高年齢で行われる。 このように、リスク予測モデルに基づくスクリーニング・プログラムは、得られる寿命をわずかに増加させるものもあれば、そうでないもの、あるいは得られる寿命をわずかに減少させるものもあった。 また、リスク予測モデルは、高齢者に多い肺がんの過剰診断数の増加にも関連していました14
受診資格を決定するために、より複雑なリスク予測モデルを使用することは、現在受診率が低い肺がん検診の実施と受診率の向上に障害となる可能性があります。 現在のところ、肺がん検診の基準として、年齢、パック年の喫煙歴、禁煙年数を考慮したUSPSTF基準とリスク予測モデルの使用を前向きに比較した研究はなく、リスク予測モデルを使用することで肺がんの発見や臨床転帰が改善されるかどうかは不明です。 PLCOm2012モデルの精度を2013年のUSPSTFの肺がん検出基準と比較している前向きコホート研究であるInternational Lung Screening Trial（ILST）は、この問題に関して何らかのエビデンスを提供する可能性がある36。 以上のことから、より複雑なリスク予測モデルを用いて肺がん検診の適格性を判断することは、実施上の障壁となる可能性があります。また、リスク予測モデルに基づく検診が、単に年齢と喫煙歴というリスク要因を用いた場合と比較して転帰を改善するかどうかを評価する証拠は、現在のところ十分ではありません。
スクリーニングと治療の有害性
スクリーニングの有害性には、不必要な検査や侵襲的処置につながる偽陽性の結果、過剰診断、放射線誘発性の癌、偶発的な発見、苦痛や不安の増大などがあります。
NLSTでは、ベースラインで26.3％、1年目で27.2％、2年目で15.9％の偽陽性率が報告されています。9 NELSON試験では、ベースラインで19.8％、1年目で7.1％、3年目で男性が9.0％、5.5年目で男性が3.9％の偽陽性率が報告されています11,37。 これらの研究はいずれも、結節の分類にLung-RADSプロトコルが使用される前に実施されたものであり、このプロトコルの使用は、いくつかの偽陰性を犠牲にするものの、偽陽性を減少させる可能性がある。 あるレトロスペクティブな研究では、Lung-RADSの使用がNLSTにおける偽陽性率をどのように変えたかを評価し、Lung-RADSのベースライン結果における偽陽性率が12.8%（95% CI, 12.4%-13.2%）であったのに対し、NLSTアプローチでは26.6%（95% CI, 26.1%-27.1%）であったことを明らかにした21。 14の研究が偽陽性結果の評価について報告している。 スクリーニングされた全患者のうち、偽陽性結果のために針生検を行った割合は0.09％～0.56％であった。 偽陽性のための針生検による合併症の発生率は、スクリーニングされた全患者の0.03％から0.07％であった。 24
NLSTでは、偽陽性の結果から侵襲的な処置（針生検、胸腔鏡、縦隔鏡、気管支鏡）が行われたのはスクリーニングを受けた患者の1.7％であった。 合併症はスクリーニングを受けた患者の0.1%に発生し，偽陽性の結果を評価するために行われた最も侵襲的な処置後60日以内の死亡は，スクリーニングを受けた患者の0.007%に発生しました9。ある研究では，Lung-RADS基準を使用することで，偽陽性の結果による侵襲的な処置の23.4%を防ぐことができたと推定されています21
CISNETのモデリング研究では，偽陽性率はスクリーニングの適格性基準によって異なりました。 2013年のUSPSTFの基準（A-55-80-30-15）と比較して、2021年のUSPSTFの基準（A-50-80-20-15）では、生涯のスクリーニングで1人当たり2.2対1.9の偽陽性結果となります14。
スクリーニング試験における過剰診断の割合を決定することは、追跡期間がスクリーニング群と対照群の過剰な、潜在的に過剰に診断されたがんの計算に影響するため、困難です。 当初、NLSTでは、3回のスクリーニングと6.5年の追跡調査の結果、肺がんが119例増加したことが報告された（LDCTによる総がん数1060例対胸部X線撮影による総がん数941例）（IRR、1.12）。しかし、この試験には、試験後の追跡調査で異なる確認方法を使用したこと、LDCT群または胸部X線撮影群のいずれかで実施された可能性のある試験後のスクリーニングに関する情報がないこと、およびデータの欠落など、いくつかの方法論的な限界があった39。 NELSON試験では、先験的に計画された10年間の追跡調査後に、LDCT群で40件の肺がんの過剰発生（LDCT群344件、対照群304件）が報告されたが、11年間の追跡調査後には、LDCTで14件の過剰発生が認められた11。
生涯追跡調査を考慮したCISNETのモデリング研究では、2013年のUSPSTFのスクリーニングプログラム（A-55-80-30-15）では、スクリーニングで発見された肺がん症例の6.3％が肺がんと過剰診断されるのに対し、6.14
LDCTに関連した放射線被曝について報告している9つの論文24では、1回のLDCTスキャンに関連した放射線被曝は0.65～2.36mSvであった。 参考までに、米国の年間平均バックグラウンド放射線量は2.4mSvです。 2つの研究では、LDCTによるスクリーニングを受けた参加者の累積放射線被曝量を推定しました。 スクリーニングとフォローアップ評価による放射線被曝量の推定値と、放射線によるがん死亡リスクの推定値を用いて、イタリア肺がんスクリーニング試験（ITALUNG）では、4回のスクリーニング後のLDCTによる致死的ながんの生涯リスクを1000人当たり0.11例と推定し40、喫煙者の継続観察試験では、毎年10回のスクリーニング後のスクリーニング対象者1万人当たりの主要ながんの生涯リスクを2.6～8.1例と推定した41。
CISNETのモデリング研究では、放射線関連肺がんの生涯推定死亡数は、スクリーニングの適格性基準によって異なることが分かった。 2013年のUSPSTF勧告（A-55-80-30-15）と比較して、2021年のUSPSTF勧告（A-50-80-20-15）は、45歳から90歳までの総人口100,000人当たりの放射線関連肺がん死亡者数が38.6人対20.6人と推定され、スクリーニングによって回避される肺がん死亡者数13.0人対18.5人につき、1人の死亡が発生することになる14。
禁煙や禁酒の成果についてLDCT群と対照群を比較した場合、スクリーニングによって禁煙や禁酒の継続率が低下したり、再発率が高くなったりすることを示す証拠はありません。 いくつかの研究では、スクリーニングを受けない場合と比較して、LDCTによるスクリーニングを受けた人は、2年間の追跡調査において健康関連のQOL、不安、または苦痛が悪化しないことが示唆されている。 24
研究では、スクリーニングに関連した偶発的な所見のうち、何が偶発的な所見を構成し、どの所見が臨床的に重要であるかについての定義が一貫していないこともあり、重要であるとみなされたり、さらなる評価を必要としたりするものが幅広く報告されています（4.4％～40.7％）。 一般的な偶発的所見には、冠動脈石灰化、大動脈瘤、肺気腫、感染症や炎症性プロセスなどがあった。 その他の一般的な所見は、腎臓、乳房、副腎、肝臓、甲状腺、膵臓、脊椎、リンパ節の腫瘤、結節、嚢胞でした。 腎臓、甲状腺、肝臓の癌が最終的に診断されたのは、LDCT群のNLST参加者の0.39%であった42
偶発的な所見により、診察、追加の画像診断、侵襲的な処置などの下流の評価が行われ、それに伴う費用と負担が発生した。
Response to Public Comment
この勧告文のドラフト版は、2020年7月7日から2020年8月3日までUSPSTFのウェブサイトにパブリックコメントとして掲載された。 ほとんどのコメントは概ね勧告案に同意したが、肺がん検診の対象基準を広げることを求める意見や、喫煙以外の肺がんの追加的な危険因子が存在することや、喫煙したことのない人にも肺がんが発生することに言及する意見もあった。 これに対してUSPSTFは、喫煙以外にも肺がんの危険因子があることを認めているが、現在のエビデンスでは、これらの危険因子を肺がん検診の受診資格の決定要因として取り入れることは支持されていない。 また、USPSTFは、喫煙経験のない人や、現在喫煙している人や以前喫煙していた人でも、スクリーニングの適格性基準を満たさない場合には、肺がんが発生する可能性があることを認めている。
一部のコメントでは、肺がんスクリーニングの適格性を判断するために、より複雑なリスク予測モデルを使用することを提案しています。 これを受けてUSPSTFは、これらのリスク予測モデルを使用すると実施が難しくなる可能性があること、USPSTFの適格性基準とリスク予測モデルを前向きに比較した肺がん検診の試験は現在のところないことを明確にしました。
コメントに応じて、USPSTFは、現在の肺がん検診の受診率の低さに関する情報と、ラテン系/ヒスパニック系の人々の検診受診資格に対する現行の推奨の影響に関するデータも追加しました。
How Does the Evidence Fit With Biological Understanding?
肺がんは、肺組織から発生する悪性細胞の増殖です。 喫煙は肺がんの最も強い危険因子です。 また、高齢になるほど肺がんの発生率は高くなります。 肺がんは、細胞の種類と免疫組織化学的および分子的特徴に基づいて、大きく2つのカテゴリーに分類されます。 腺がん、扁平上皮がん、大細胞がんの総称であるNSCLCと、小細胞肺がんです。
現在、79％の患者さんが局所リンパ節への転移や遠隔地への転移がある肺がんを患っています。
現在、肺がん患者の79％は局所リンパ節に転移しています。 局所病変の患者さんの5年生存率は59％ですが、局所転移の患者さんは32％、遠隔転移の患者さんは6％です。1 肺がん検診は早期発見・早期治療につながり、患者さんの治癒の可能性を高めることができます。