母体のコデイン使用による新生児離脱症候群

概要

母体の薬剤・薬による新生児離脱は珍しいことではない。 頭痛のために妊娠中の母親に投与されたコデインを含む鎮痛剤は、新生児離脱症候群の原因の一つとして指摘されている。

Il n’est pas rare de sevrer un nouveau né des drogues et médicaments quommés la mère.

コデインを含む鎮痛剤と、乳児期の女性が乳房炎を起こすために投与される鎮痛剤は、出生時死亡症候群の原因となることがわかっています。

今回のケースは、医薬品について母親からの前歴を、それが注文されたものであれ、自由に購入できるものであれ、入手することの重要性と、麻薬を含む鎮痛剤を服用している女性への医師のアドバイスの必要性を示しています。

新生児離脱症候群（NWS）は、新生児集中治療室では珍しい問題ではなく、依存症の母親に関連して最も一般的に報告されています。 妊娠中は、片頭痛や腰痛などの慢性的な痛みのために鎮痛剤が処方されるのが一般的である。 母親の薬物使用に関する詳細な病歴を把握していないと、NWSの診断が遅れる可能性がある。 新生児のコデイン離脱に関しては、文献上ではわずかな症例しか報告されていない(1-3)。 NWSは、胎内で麻薬にさらされた新生児の55％から94％に発症するが、離脱症状は非特異的である(4)。 我々は、母親が妊娠中に痛みを抑えるためにコデインを含む鎮痛剤（Tylenol 3, Johnson & Johnson Inc, USA）を服用したことにより、離脱症状を呈した新生児を記述した。

症例報告

30歳の女性(gravida 6, para 4; 4人の子供がいる)から3687gの正期産の男児が自然経膣分娩で生まれた。 母体検査，出生前検査，血清学的検査ともに陰性で，B群溶血性レンサ球菌の有無は不明，29週目の尿検査でクラミジア・トラコマティスが陽性で，アジスロマイシンで治療された。 妊娠中の娯楽薬物の使用は否定しており、その他の点では問題ありませんでした。 出産時には膜が破裂しましたが、絨毛膜羊膜炎の臨床症状はありませんでした。 胎児は出生後すぐに泣き、1分後と5分後のアプガースコアはそれぞれ9と9でした。 臍帯動脈のpHは7.34で，塩基過剰は-3でした。

この赤ちゃんは，生後1.5時間で，ジタバタしたり，イライラしたりしていたため，新生児集中治療室に移されました。 身体検査では、異形性は認められず、体温は37.2℃、心拍数は168拍/分、呼吸数は50拍/分～60拍/分、血圧は74/33mmHgで、四肢の筋緊張亢進が見られました。 全身検査の結果は正常範囲内でした。 血糖値、カルシウム、ナトリウム、リン、敗血症検査などの予備検査も正常でした。 母親には片頭痛の既往歴があり、妊娠後期にはタイレノール3（アセトアミノフェンとコデイン）を1日6錠まで服用していました。 薬物離脱を疑い、尿中薬物スクリーニングを実施したところ、コデインとその代謝物であるノルコデイン、モルヒネと確認され、アヘン剤が陽性となりました。 Finnegan新生児禁制症候群スコア（5）が記録され、最初の24時間で14～22の範囲であったが、入院後はスコアが減少した。 保存的な治療を行い、尿中薬物検査の最終結果が出るまでに、薬物療法を必要とせずに症状と新生児禁断症候群スコアが改善しました。

DISCUSSION

タイレノール（有効成分アセトアミノフェン）は、痛みを和らげ、熱を下げ、アレルギー、風邪、咳、インフルエンザの症状を和らげると宣伝されている、北米で人気のブランド薬です。 タイレノールには、さまざまな薬の組み合わせによる製剤が販売されています。 この乳児の母親は、片頭痛のためにタイレノール3を服用していました。 タイレノール3の1錠には、アセトアミノフェン300mg、カフェイン15mg、リン酸コデイン30mgが含まれています。

オピオイド誘導体であるコデインは、鎮痛剤や鎮咳剤（咳止め）によく含まれています。 コデインの約50～70％は肝臓でグルクロン酸と結合し、コデイン-6-グルクロニドを生成します(6)。 コデインの約10～15％は、チトクロームP450（CYP）酵素3A4によりN-脱メチル化され、ノルコデインとなる。 また、コデインの0～15％はCYP2D6によりO-脱メチル化され、最も活性の高い代謝物であるモルヒネとなり、モルヒネは直ちにグルクロン酸化されてモルヒネ-3-グルコロニド、さらにはモルヒネ-6-グルコロニドとなり、腎臓から排泄されます(6)。 胎児の肝ミクロソームでは、コデインのO-脱メチル化は起こらず、N-脱メチル化は成人と同程度である(7)。 新生児では、モルヒネの腎臓および肝臓からの排泄速度が低下する。

CYP2D6遺伝子は多型性が高く、CYP2D6の遺伝子型によってコデインの代謝速度が決定されます。 CYP2D6の遺伝子型によって、代謝不良者、代謝亢進者、代謝超亢進者に分類されます。 代謝不良者は、コデインをモルヒネに効率的に変換することができず、その結果、痛みが緩和されないことがあります。 超高度代謝者は、コデインを効率よく代謝しすぎて、モルヒネ中毒になる可能性があります。 CYP2D6の多型は、母乳で育った赤ちゃんの生命を脅かす場合があります。

私たちは、コデイン中毒ではない母親がコデインを使用した後の離脱症状の報告をいくつか見つけることができました。 1965年、Van Leeuwenら(1)は、非中毒の母親から生まれた新生児のコデイン離脱症の最初の症例を報告した。 この母親は出産前の8週間、病的骨折を伴う乳がんと皮膚膿瘍のために、コデインを6～8粒（389mg～518mg）、アセチルサリチル酸を60～80粒（3888mg～5184mg）、毎日服用していました。 新生児はその症状に対して治療を受け、コデインとフェノバルビタールの皮下投与で良好な反応を示しました。 1980年、MangurtenとBenawra(2)は、中毒ではない母親の2人の乳児にコデインの離脱症状を報告した。 これらの乳児の母親は、コデインと他の薬剤を含む咳止め薬を服用していました。 1997年、KhanとChang(3)は、34週目に生まれたNWSの乳児を報告した。 この乳児の母親は、激しい頭痛と腰痛の緩和のために、出産前の2ヶ月間、コデインを含む鎮痛剤を1日90mg以上服用していた。

いくつかの断薬スコアリングシステムがありますが、標準として採用されているものはありません。

いくつかの断薬スコアリングシステムがありますが、標準として採用されているものはありません。当院では、31項目の加重採点からなるFinnegan neonatal abstinence scoringをNWSのモニタリングに使用しています(5)。 禁忌スコアの合計が3回連続して8点以上の場合、薬物療法の適応となる。

NWSは生命を脅かす疾患であり、症状が出る前は通常疑われないような状況下でも発症する可能性があります。 物質乱用の問題を抱える母親から生まれた赤ちゃんの転帰については、詳細な研究がなされていません。 Kandallら（11）は、オピオイドの使用により乳幼児突然死症候群のリスクが高まることを報告しています。

より多量のコデインを含む市販の製剤が入手可能になったことで、NWSはより重大な問題になるかもしれない。

妊娠中の麻薬性鎮痛剤による治療は可能な限り避けるべきであり、他の代替手段を検討すべきである。

結論

処方薬と非処方薬の両方を含む詳細な母体歴を取り、それぞれの薬物製剤の成分について明確な知識を持つべきである。 そうすれば、診断の遅れや、不必要な調査や治療を避けることができます。 また、コデイン製剤については、特に妊娠中や授乳中に使用する場合には、警告表示を導入することを推奨したいと考えています。 麻薬を含む鎮痛剤を使用している女性には、出産前のカウンセリングの必要性を強調したいと思います。