遺伝子治療
1970s and earlierEdit
1972年、フリードマンとロブリンは “Gene therapy for human genetic disease? “というタイトルの論文をScience誌に執筆しました。
1980sEdit
1984年、哺乳類の染色体に外来遺伝子を効率的に挿入できるレトロウイルスベクターシステムが設計されました。
1990年代
米国で初めて遺伝子治療の臨床研究が認められたのは、1990年9月14日、米国国立衛生研究所（NIH）のウィリアム・フレンチ・アンダーソンの指揮のもとで行われた。 4歳のアシャンティ・デシルバさんは、重度の免疫系欠損症であるADA-SCIDの遺伝子欠損の治療を受けた。 この患者の血液細胞の欠陥遺伝子は、機能的な変異体に置き換えられました。 この治療により、Ashantiさんの免疫システムは部分的に回復しました。 欠損していた酵素の産生は一時的に促進されたが、機能的な遺伝子を持つ新しい細胞は生成されなかった。 2ヵ月に1度の定期的な注射で、彼女は普通の生活を送ることができた。
がんの遺伝子治療が登場したのは1992年、93年のことである（Trojan et al. 致死性の悪性脳腫瘍である多形性膠芽腫に対して、アンチセンスIGF-I RNAを発現するベクターを用いた治療が行われた（臨床試験は1993年11月24日にNIHプロトコルNo.1602、1994年にFDAから承認された）。
1992年、Vita-Salute San Raffaele大学のClaudio Bordignon氏は、造血幹細胞をベクターとして使用し、遺伝性疾患を改善するための遺伝子を投与する最初の遺伝子治療を行いました。 2002年には、アデノシンデアミナーゼ欠損症（ADA-SCID）の遺伝子治療に初めて成功したことが発表された。 2000年から2002年にかけて行われたSCID（重症複合免疫不全症、バブルボーイ病）の子どもたちを対象とした多施設共同臨床試験では、パリのセンターで治療を受けた10人の子どものうち2人が白血病のような症状を発症し、その成功が疑問視された。
1993年、アンドリュー・ゴベアは出生前の遺伝子検査の結果、SCIDで生まれた。 生後すぐに母親の胎盤とへその緒から血液を採取し、幹細胞を採取しました。 アデノシンデアミナーゼ（ADA）をコードする対立遺伝子を入手し、レトロウイルスに挿入した。 レトロウイルスと幹細胞を混ぜ合わせた後、ウイルスが幹細胞の染色体に遺伝子を挿入した。 ADA遺伝子が働いている幹細胞は、アンドリューの血液に注入された。 また、ADA酵素も毎週注射された。 4年間、幹細胞で作られたT細胞（白血球）は、ADA遺伝子を使ってADA酵素を作った。
ジェシー・ゲルシンガー氏が1999年に亡くなったことで、アメリカでの遺伝子治療研究が妨げられた。
2000sEdit
アンチセンス/トリプルヘリックス抗IGF-Iアプローチを使用したアンチセンスIGF-I RNA（NIH n˚ 1602）の修正されたがん遺伝子治療戦略は、2002年にWiley遺伝子治療臨床試験-n˚ 635と636によって登録されました。 このアプローチは、膠芽腫、肝臓がん、大腸がん、前立腺がん、子宮がん、卵巣がんの6つの異なる悪性腫瘍の治療に有望な結果を示しています（J. Trojanが実施したCollaborative NATO Science Programme on Gene Therapy USA, France, Poland n˚ LST 980517）（Trojan et al. この抗遺伝子アンチセンス/トリプルヘリックス療法は、翻訳と転写レベルでIGF-Iの発現を同時に停止させ、抗腫瘍免疫およびアポトーシス現象を強化するメカニズムにより、効率的であることが証明されています。
2002年版
鎌状赤血球症はマウスで治療することができます。 このマウスは、人間の症例を引き起こすのと基本的に同じ欠陥を持っていますが、ウイルスベクターを使って、通常は生後まもなく生産されなくなる胎児ヘモグロビン(HbF)の生産を誘導しました。 人間の場合、ヒドロキシウレアを用いてHbFの産生を促すことで、鎌状赤血球の症状が一時的に緩和される。
新しい遺伝子治療法は、欠陥のある遺伝子に由来するメッセンジャーRNAのエラーを修復するものです。
研究者たちは、核膜の孔を通して治療用DNAを運ぶことができる25ナノメートルのリポソームを作りました。
短い二本鎖のRNA(short interfering RNA、siRNA)は、細胞が特定の配列のRNAを分解するのに使われます。
Gendicineは、癌抑制遺伝子p53を人工的なアデノウイルスを用いて投与する癌遺伝子治療薬です。
2006Edit
3月、研究者たちは、2人の成人のX連鎖性慢性肉芽腫症の患者に対して、遺伝子治療を行うことに成功したと発表しました。
5月には、新たに導入した遺伝子が免疫系に拒絶されるのを防ぐ方法が報告されました。 臓器移植と同様に、遺伝子治療もこの問題に悩まされてきました。 通常、免疫系は新しい遺伝子を異物として認識し、その遺伝子を持つ細胞を拒絶する。 今回の研究では、マイクロRNAと呼ばれる分子によって制御されている遺伝子のネットワークが新たに発見された。 この自然な機能により、治療用遺伝子は免疫系細胞内で選択的に隠蔽され、発見されないようになった。
8月には、がん細胞を攻撃するように遺伝子を再標的化したキラーT細胞を用いて、2人の患者の転移性メラノーマの治療に成功しました。
11月には、HIVエンベロープに対するアンチセンス遺伝子をレンチウイルスベクターを用いて投与する、遺伝子ベースの免疫療法であるVRX496の使用について報告しました。 第I相臨床試験では、少なくとも2種類の抗レトロウイルス剤に反応しなかった慢性HIV感染症の被験者5名が治療を受けました。 VRX496で遺伝子を改変した自己のCD4 T細胞を単回静脈内に注入したところ、良好な忍容性が得られました。 すべての患者のウイルス量は安定または減少し、5人中4人の患者のCD4 T細胞数は安定または増加しました。 5人の患者全員が、HIV抗原や他の病原体に対する免疫反応が安定または増加しました。
2007 年
5月には、遺伝性網膜疾患を対象とした初の遺伝子治療試験が発表されました。
2008年版
レーバー先天性甘皮症は、RPE65遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性の失明疾患です。 小児を対象とした小規模な臨床試験の結果が4月に発表されました。 RPE65を持つ遺伝子組み換えアデノ随伴ウイルス（AAV）を投与したところ、良好な結果が得られました。 5月には、さらに2つのグループから、遺伝子治療を用いた独立した臨床試験の結果が報告されました。
2009Edit
9月には、リスザルに3色の視力を与えることに成功しました。
2010sEdit
2010Edit
4月に発表された論文によると、犬の無色透明症（色覚異常）に対して、錐体光受容体を標的とした遺伝子治療が行われました。 若い2匹の犬では、少なくとも33ヵ月間、錐体の機能と昼間の視力が回復しました。
9月には、フランスの18歳の大規模βサラセミア患者が治療に成功したことが発表されました。 大βサラセミアは、βヘモグロビンが欠損する遺伝性の血液疾患で、患者は生涯にわたって定期的な輸血に頼らなければなりません。 この技術では、2007年6月に患者から採取した精製血液および骨髄細胞に、レンチウイルスベクターを用いてヒトβグロビン遺伝子を導入しました。 患者のヘモグロビン濃度は9～10g/dLで安定していました。 ヘモグロビンの約3分の1はウイルスベクターによって導入された形で含まれており、輸血の必要はなかった。 さらなる臨床試験が計画された。
南米では、2010/11年にボゴタのラ・サバナ大学で、改良型抗遺伝子、アンチセンス/三重らせんアプローチを用いたがん免疫遺伝子治療が導入されました（倫理委員会2010年12月14日、no P-004-10）。 IGF-Iを標的とした遺伝子診断・遺伝子治療の倫理的側面を考慮して、IGF-Iを発現している腫瘍、すなわち肺癌と表皮癌を治療した（Trojan et al.2016）。
2011Edit
2007年と2008年に、ある男性（Timothy Ray Brown）が、CCR5受容体を無効にするダブルデルタ32変異を持つ造血幹細胞移植（同種幹細胞移植、同種骨髄移植、同種移植も参照）を繰り返すことで、HIVを治癒しました。 この治療法は、2011年に医学界で認められました。
8月には、パイロット試験の被験者3名のうち2名が慢性リンパ性白血病（CLL）を治癒したことが確認されました。 この治療法は、遺伝子組み換えT細胞を用いて、CD19タンパク質を発現している細胞を攻撃し、病気と闘うものでした。
心筋細胞へのヒトHGFプラスミドDNA治療は、冠動脈疾患の治療法として、また心筋梗塞後に心臓に発生する損傷の治療法として検討されています。
2011年には、重症虚血肢を含む末梢動脈疾患の治療薬として、VEGFをコードする遺伝子を投与するファースト・イン・クラスの遺伝子治療薬「ネオバスキュージェン」がロシアで登録されました。
2012 編集
FDAは7月、米国で大規模サラセミア患者を対象とした10名の第1相臨床試験を承認しました。
2012年7月、欧州医薬品庁（European Medicines Agency）は、欧米で初めて、遺伝子治療薬の承認を推奨しました。 この治療法は、重度の膵炎を引き起こす可能性のあるリポタンパク質リパーゼ欠損症を補うために、Alipogene tiparvovec（Glybera）を使用したものでした。 この推奨は2012年11月に欧州委員会によって承認され、2014年末に商業展開が開始されました。 Alipogene tiparvovecは、2012年には1回の治療費が約160万ドルと予想され、2015年には100万ドルに改訂され、当時、世界で最も高価な医薬品となりました。
2012年12月、多発性骨髄腫の患者13人のうち10人が、がん化した骨髄腫細胞にのみ存在するタンパク質NY-ESO-1とLAGE-1を標的とする遺伝子操作されたT細胞を含む治療法を注射してから3カ月後に「またはそれに極めて近い状態」で寛解したことが報告されました。
2013 年
3月には、急性リンパ性白血病(ALL)の成人被験者5人のうち3人が、表面にCD19遺伝子を持つ細胞、つまり癌であるかどうかにかかわらずすべてのB細胞を攻撃する遺伝子組み換えT細胞を投与された後、5カ月から2年間にわたって寛解していたことが報告されました。 研究者たちは、患者の免疫システムは数ヶ月後には正常なT細胞とB細胞を作るだろうと考えていた。 患者には骨髄も投与された。
有望な第1相試験に続いて、4月、研究者たちは、心臓病と闘うために、いくつかの病院で250人の患者を対象とした第2相臨床試験（CUPID2とSERCA-LVADと呼ばれる）を開始すると発表しました。 この治療法は、心筋のタンパク質であるSERCA2のレベルを上げ、筋肉の機能を向上させるものでした。 FDAはこれをBreakthrough Therapy Designation（画期的治療法指定）として認め、試験と承認のプロセスを加速させました。
7月、研究者たちは、2つの重度の遺伝性疾患を持つ6人の子どもたちに、欠陥のある遺伝子を置き換えるために部分的に不活性化したレンチウイルスを投与し、7～32ヵ月後に有望な結果が得られたことを報告しました。 このうち3人の子どもは、認知能力や運動能力が低下するメタクロマティック白質ジストロフィーでした。 他の子どもたちは、感染症や自己免疫疾患、がんにかかりやすくなるウィスコット-アルドリッチ症候群でした。
10月には、アデノシンデアミナーゼ重症複合免疫不全症（ADA-SCID）で生まれた2人の子どもに、1年半前に遺伝子操作した幹細胞を投与したところ、免疫システムが完全に回復する兆しが見られたことが報告されました。 また、別の3人の子どもたちも順調に回復しています。 2014年には、さらに18人のADA-SCIDの子どもたちが、遺伝子治療によって治癒しました。
また、10月には、2011年初めに6人の血友病患者にアデノ随伴ウイルスを使った治療を行ったことが報告されました。
2014Edit
1月には、REP1のコピーを持つアデノ随伴ウイルスを用いて、6人の脈絡性貧血患者を治療したことを報告しました。 半年から2年の間に、すべての患者が視力を改善したのです。 2016年までに32人の患者が治療を受け、良好な結果が得られたことから、研究者たちはこの治療が長期にわたって続くことを期待しています。
3月、研究者らは、2009年以来、12人のHIV患者が、HIVから身を守ることが知られている希少な変異（CCR5欠損）を持つ遺伝子組み換えウイルスを用いた試験で治療を受け、有望な結果が得られたと報告しました。
鎌状赤血球症に対する遺伝子治療の臨床試験は2014年に開始されました。
2月には、βサラセミアの治療のために臨床試験が行われている遺伝子治療薬LentiGlobin BB305がFDAの「ブレイクスルー」ステータスを獲得しました。
3月には、広域中和抗体をコードする遺伝子を、HIVに感染したサルに投与したところ、サルの細胞がこの抗体を産生し、HIVから解放されました。 この技術は、遺伝子導入による免疫予防法（IGT）と呼ばれています。
3月には、CRISPRの発明者であるジェニファー・ダウドナ氏を含む科学者たちが、生殖細胞の遺伝子治療の世界的なモラトリアムを呼びかけ、「科学者たちは、その影響が「科学者や政府機関の間で議論される」までは、ゆるやかな管轄区域において、ヒトへの臨床応用のために生殖細胞のゲノム改変を試みることさえ避けるべきである」と書いています。
10月、研究者たちは、TALENで遺伝子操作されたドナーのT細胞を使って、がん細胞を攻撃する実験的な治療を女児レイラ・リチャーズに施したと発表しました。 レイラ・リチャーズちゃんは、治療から1年経った現在も、がん（侵攻性の高い急性リンパ性白血病）にかかっていません。
12月、世界の主要なアカデミーの科学者たちは、CRISPR-Cas9技術に関連するものを含む遺伝性のヒトゲノム編集のモラトリアムを要求しましたが、胚の遺伝子編集を含む基礎研究は続けるべきだとしました。
2015Edit
研究者たちは、病気の原因となった突然変異を修復するように遺伝子改変された自分の皮膚細胞から培養した皮膚移植を用いて、表皮水疱症の少年の治療に成功した。
2016Edit
4月、欧州医薬品庁のヒト用医薬品委員会はStrimvelisと呼ばれる遺伝子治療の治療法を承認し、6月には欧州委員会が承認した。 この治療法は、アデノシンデアミナーゼ欠損症で生まれ、免疫系が機能していない子供を治療するものです。
10月には、中国の科学者が、成人の肺がん患者10人のT細胞を遺伝子組み換えし、その組み換えT細胞を再び体内に注入してがん細胞を攻撃する試験を開始したと報告しました。
2016年に行われたコクランのシステマティックレビューでは、局所的な嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子（CFTR）遺伝子治療に関する4つの試験のデータを調べましたが、嚢胞性線維症患者の肺感染症を治療するために肺に吸入するミストとしての臨床使用は支持されませんでした。 4つの試験のうち1つは、リポソームを用いたCFTR遺伝子導入療法が、CF患者の呼吸器系をわずかに改善する可能性があるという弱いエビデンスを発見しました。
2017Edit
2月、Kite Pharma社は、進行性の非ホジキンリンパ腫患者約100人を対象としたCAR-T細胞の臨床試験の結果を発表しました。
3月には、フランスの科学者が鎌状赤血球症を治療するための遺伝子治療の臨床研究について報告しました。
8月には、FDAが急性リンパ芽球性白血病に対するTisagenlecleucelを承認しました。 Tisagenlecleucelは、B細胞性急性リンパ性白血病に対する養子縁組細胞移植療法で、がん患者のT細胞を取り出し、遺伝子操作によりがんに反応する特定のT細胞受容体（キメラT細胞受容体、またはCAR-T）を作り、再び患者に投与します。 このT細胞は、B細胞に多く存在するCD19というタンパク質を標的として作られています。 この治療法は、米国で承認された最初の遺伝子治療法です。
10月には、生物物理学者でバイオハッカーのジョサイア・ゼイナーが、自分で行う治療としては初めて、生体内でのヒトゲノム編集を行ったと発表しました。
11月13日、サンガモ・セラピューティクス社（本社：カリフォルニア州リッチモンド）の医学者たちは、史上初の体内でのヒト遺伝子編集治療を発表しました。 この治療法は、ハンター症候群の原因となる欠陥のある遺伝子に、健康なバージョンを恒久的に挿入するもので、44歳のブライアン・マデュー氏に投与されました。この治療法は、体内でDNAを恒久的に編集する世界初の研究の一部です。 その後、遺伝子の挿入が成功したことが確認されました。
12月には、アデノ随伴ウイルスに血液凝固第VIII因子を投与し、9人の血友病A患者を治療した結果が発表されました。 高用量レジメンを投与した7人の患者のうち6人が、血液凝固第VIII因子のレベルを正常なレベルまで高めました。 低用量および中用量のレジメンでは、患者の血液凝固レベルに影響はありませんでした。
12月、FDAは、リーバー先天性甘皮症による失明の治療薬として、初のin vivo遺伝子治療薬であるLuxturnaを承認しました。 この治療薬の定価は両眼で85万米ドルでした。
2019Edit
5月、FDAはonasemnogene abeparvovec（Zolgensma）を2歳未満の小児の脊髄性筋萎縮症の治療薬として承認しました。 Zolgensmaの定価は1回あたり212万5,000米ドルとなり、これまでで最も高価な医薬品となりました。
5月、EMAはβサラセミアの治療薬であるbetibeglogene autotemcel（Zynteglo）を12歳以上の人を対象に承認しました。
7月、アラガン社とEditas Medicine社は、AGN-151587のLeber congenital amaurosis 10の治療薬としての第1/2相臨床試験を発表しました。 本試験は、CRISPRを用いたin vivoヒト遺伝子編集治療の初の試験であり、編集はヒトの体内で行われます。 2020年3月にCRISPR-Casシステムの最初の注射が確認されました。
2020sEdit
2020Edit
5月、onasemnogene abeparvovec（Zolgensma）は、体重や年齢に関係なく、SMA1型の臨床症状を有するか、SMN2遺伝子のコピーが2つまたは3つある人の脊髄性筋萎縮症の治療薬として、欧州連合から承認されました。
8月、Audentes Therapeutics社は、AAV8を用いた遺伝子治療薬「AT132」の臨床試験に参加したX連鎖性筋管性ミオパチーの小児17名のうち3名が死亡したと報告しました。 死亡した3名の患者は他の患者に比べて体重が重かったことから、体重に応じて投与量が決まるこの治療法が、体重の重い患者に偏って毒性を発揮していることが示唆されました。
その結果、臨床試験は保留となりました。
10月15日、欧州医薬品庁（EMA）のCHMP（Committee for Medicinal Products for Human Use）は、肯定的な意見を採択しました。 Libmeldy（ヒトアリルスルファターゼA遺伝子をコードするレンチウイルスベクターを用いてex vivoで導入された造血幹細胞および前駆細胞を含む自己CD34+細胞濃縮集団）は、メタクロマティック・ロイコジストロフィー（MLD）の後期乳児型（LI）または早期若年型（EJ）の小児を対象とした遺伝子治療薬であり、販売許可を推奨する肯定的な意見を採択しました。 リブメルディの活性物質は、ARSA遺伝子の働きを持つように改変された子供自身の幹細胞から構成されています。 この改変された細胞を1回だけ患者に注入すると、神経細胞やその他の細胞に蓄積されたスルファチドを分解するARSA酵素の産生が開始されると期待されている。 Libmeldyは、2020年12月にEUで医療用として承認されました。
10月15日、フランスのバイオテクノロジー企業であるLysogene社は、ムコ多糖症IIIA型（サンフィリッポ症候群A型）の実験的な遺伝子治療薬であるLYS-SAF302の投与を受けた患者の死亡を報告しました。