Alcoholic liver disease: dose and threshold-new thoughts on an old topic｜Gut

アルコールの過剰摂取が、特定の人に単純な脂肪肝から肝硬変までの肝疾患を引き起こすことは疑いの余地がありません。 未解決の問題は、「用量閾値」の存在、性別の影響、大酒飲みの中で重大な肝疾患を発症する正確な割合など、用量と疾患リスクの関係についてである。 関連データのほとんどは、ごく最近まで、診断時の入院患者のアルコール摂取量を評価するレトロスペクティブな研究から得られていました。 明らかに、高度に選択された患者を対象としたこれらの研究は、多くの交絡因子の影響を受け1、飲酒カテゴリーに層別された集団における肝疾患のリスクに関する情報を提供することはできない。 これまでに行われた2つの主な前向き研究のうち、1つは男性に限定したもので、用量反応関係が示されず2、もう1つは疾患感受性に閾値効果や性差がないことが示された3。

Beckerらは、Copenhagen City Heart Studyに登録された13 285人の大規模な集団ベースの前向きコホートにおいて、自己申告によるアルコール摂取量と将来の肝臓疾患のリスクとの関連性について縦断的な研究を行いました。 登録から12年後に、死亡証明書と退院記録から肝臓疾患の発生率を調べました。 その結果、女性では週7〜13杯、男性では週14〜27杯の「閾値」を超えると、アルコールによる肝疾患の相対リスクが用量依存的に急上昇することがわかりました。 どのような摂取量でも、女性は男性よりも相対リスクが有意に高かった。 重要なことは、週に70杯以上の飲酒をしている人のうち、肝硬変になった人はわずか7％、アルコール性肝疾患の証拠がまったくない人は19％だったことです。 この前向き縦断研究の主な長所は、現在のアルコール摂取量と将来の疾患リスクを関連づけたことである。

Bellentaniらは、イタリア北部の2つの町の成人人口全体における慢性肝疾患の有病率を測定する横断研究であるDionysos Studyの一部として、異なるアプローチを用いています5。 すべての患者は、病歴聴取と診察を受け、限定的な肝機能検査（アラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、γ-グルタミルトランスペプチダーゼ、平均赤血球容積、血小板数）を行いました。 肝疾患の臨床症状や血液検査の異常が見られた患者には肝超音波検査を、慢性肝疾患の病徴、血小板数の低下、超音波検査の異常のうち2つが見られた患者には肝生検を実施しました。 すべての被験者は、アルコール摂取に関する詳細なアンケートに回答し、医療スタッフが実施しました。 抗C型肝炎ウイルスまたはB型肝炎表面抗原を持つ人は除外されました。 Bellentaniらは、非肝硬変と肝硬変の両方の肝疾患のリスク閾値は、男女とも週21杯で、摂取量の増加に伴いリスクが段階的に増加すると報告しています。 疾患の生涯摂取量の閾値は100kgでした。 疾患のリスクは女性の方が男性よりも2倍高かったが、3～8杯/日の用量範囲でのみであった。 1日6杯以上摂取している人のうち、肝硬変になったのは4％だけで、肝疾患の証拠がまったくないのは10％だけだった。 この研究の主な長所は、定義された飲酒カテゴリー内で肝臓疾患を持つ患者の割合を正確に推定することができる、綿密な疾患確認にある。

過去（または将来）のアルコール摂取量を1回のインタビューで決定することには問題がありますが、この2つの研究は、アルコール摂取量と肝臓疾患のリスクの間に閾値効果と用量反応関係があることを裏付ける最も優れた証拠となっています。 さらに、これらの研究は、肝炎ウイルスのような確立された他の要因がない場合、大酒飲みのうち肝硬変になるのは少数派（約5％）であることを明確に示している。 おそらく、Bellentaniらは、肝疾患の重症度を決定する上で報告されているアルコールと肝炎ウイルスの間の相乗効果にも光を当てることができると思われます。 これらの最近の観察結果は、アルコール性肝疾患のメカニズムに関する現在の仮説に照らして検討する必要があります。この仮説は、主にアセトアルデヒドとフリーラジカルの両方を生成するエタノール代謝の影響に関連しています。 アセトアルデヒドや炭素を含むフリーラジカルは、いずれもタンパク質と共有結合して付加体を形成し、免疫反応を引き起こしたり、タンパク質の機能を変化させたりします7。 また、酸素由来のフリーラジカルは酸化ストレスを引き起こし、膜脂質の過酸化を引き起こすことで直接的に肝細胞にダメージを与え、腫瘍壊死因子α(TNF-α)やインターロイキン(IL)8などの炎症性サイトカインの転写を促すことで間接的に肝細胞にダメージを与えます8。 想定されるこれらのメカニズムはすべて、アルコール量の増加に伴って強度が増すことが予想される。 閾値効果とは、ある一定の摂取量以下であれば、身体に内在する防御機能（特にグルタチオンやスーパーオキシドディスムターゼなどの細胞性抗酸化物質、IL-10などの抗炎症性サイトカイン、その他の免疫反応の大きさを制限する因子）が傷害に対処できることを反映していると思われる。 この閾値を超えると、特定の個人では、病気のメカニズムとこれらの防御システムのバランスが、組織の損傷の発生に有利に働く。 個人の感受性については、エタノールの代謝9やサイトカインの分泌10に影響を及ぼす遺伝的要因や、食事などの環境要因が考えられます。

Dionysos Studyで得られた全く新しい知見は、疾病リスクが消費された飲料のパターンと種類によって決まるということです。 食事と一緒にアルコールを飲む人、食事をせずにアルコールを飲む人、1種類以上の飲料を飲む人は、食事と一緒に1種類の飲料しか飲まない人に比べて、病気のリスクが非常に高かったのです。 その理由としては、食事がエタノールの吸収に影響を与え、血中アルコール濃度の上昇が緩やかになり、ピーク値が低くなることが考えられますが、その他の未知の交絡因子が疾病リスクに影響を与えている可能性もあり、特定の飲酒パターンを持つ飲酒者では異なると考えられます。