Campus Alert
この記事は、SARS-CoV-2パンデミックとCOVID-19という病気に関連した医学、生物医学研究、医学教育、政策に関するハーバード・メディカル・スクールの継続的な報道の一部です。
一時的な嗅覚障害（anosmia）は主な神経学的症状で、COVID-19の最も初期で最もよく報告される指標の1つです。
今回、ハーバード大学医学部の神経科学者が率いる国際研究チームは、COVID-19の原因ウイルスであるSARS-CoV-2に最も感染しやすい上鼻腔の嗅覚細胞のタイプを特定しました。
意外にも、嗅覚を感知して脳に伝達する感覚神経細胞は脆弱な細胞タイプに含まれていませんでした。
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7月24日付のScience Advances誌に掲載された研究チームの報告によると、嗅覚神経細胞は、SARS-CoV-2がヒトの細胞に侵入する際に使用するACE2受容体タンパク質をコードする遺伝子を発現していないことがわかりました。
この結果は、COVID-19患者の無嗅覚症の原因が非神経細胞の感染である可能性を示唆しており、疾患の進行をより深く理解するための取り組みに役立ちます。
「今回の結果は、新型コロナウイルスが神経細胞に直接感染するのではなく、それをサポートする細胞の機能に影響を与えることで、患者の嗅覚を変化させることを示しています」とHMSのBlavatnik研究所の神経生物学准教授である上席研究員のSandeep Robert Datta氏は述べています。
このことは、ほとんどの場合、SARS-CoV-2感染によって嗅覚神経回路が恒久的に損傷を受け、持続的な無嗅覚症になる可能性が低いことを示唆していると、Datta氏は付け加えています。 “
COVID-19の患者の大半は、何らかのレベルの嗅覚障害を経験していますが、その多くは一時的なものです。
いくつかの研究では、COVID-19の無嗅覚症は、他のコロナウイルスを含む他のウイルス感染症による無嗅覚症とは異なることが示唆されています。
例えば、COVID-19の患者は通常、数週間で嗅覚が回復します。これは、嗅覚ニューロンに直接ダメージを与えることが知られている一部のウイルス感染症による無嗅覚症から回復するのに数ヶ月かかるよりもはるかに早いです。 さらに、多くのウイルスは、鼻づまりなどの上気道疾患を引き起こすことによって、一時的に嗅覚障害を引き起こします。
脆弱性の特定
今回の研究でDatta氏らは、SARS-CoV-2の感染に最も脆弱な細胞タイプを特定することで、COVID-19患者の嗅覚がどのように変化するかをより深く理解することを目指しました。
研究チームはまず、ヒト、マウス、霊長類の鼻腔上部にある数十万個の細胞で発現している遺伝子をカタログ化した、既存のシングルセルシーケンシングのデータセットを分析しました。 Rick Groleau
研究チームは、SARS-CoV-2がヒトの細胞に侵入する際に標的とする主要な受容体タンパク質をコードしている、ヒトの呼吸器系の細胞に広く存在するACE2という遺伝子に注目した。 また、SARS-CoV-2が細胞内に侵入する際に重要と考えられる酵素をコードしているTMPRSS2という遺伝子にも注目しました。
その結果、ACE2とTMPRSS2の両方が、嗅覚上皮（鼻腔の奥にある嗅覚ニューロンとそれを支えるさまざまな細胞が集まった匂いを感知する特殊な組織）の細胞で発現していることがわかりました。
嗅覚上皮の2つの特定の細胞タイプが、SARS-CoV-2の最も一般的な標的である下気道の細胞で観察されたものと同程度のレベルでACE2を発現していることを発見し、感染に対する脆弱性を示唆しました。
その中には、感覚ニューロンを包み込み、構造や代謝をサポートすると考えられているサスタキュラー細胞や、損傷後に嗅覚上皮を再生する幹細胞として機能する基底細胞などが含まれていた。
追加の実験では、人為的に損傷を与えた後の嗅上皮幹細胞は、静止している幹細胞と比較して、ACE2タンパク質をより高いレベルで発現していることを発見しました。
Datta氏らは、嗅覚ニューロンからの信号を受け取り、匂いの初期処理を行う前脳の構造である、マウス嗅球の約5万個の個々の細胞における遺伝子発現も分析しました。
嗅球のニューロンは、ACE2を発現していませんでした。
嗅球のニューロンはACE2を発現していませんでした。この遺伝子と関連タンパク質は、血圧調節、血液脳関門の維持、炎症反応に関与する血管細胞、特に周皮細胞にのみ存在していました。
嗅球ではTMPRSS2遺伝子を発現している細胞はありませんでした
これらのデータを総合すると、COVID-19に関連した無嗅覚症は、嗅覚上皮の支持細胞の一時的な機能低下により、間接的に嗅覚ニューロンに変化をもたらすことが示唆されると著者らは述べています。
「しかし、その変化が何であるかは、まだ完全にはわかっていません」とDatta氏は述べています。 “
今回の発見は、COVID-19に関連した神経学的問題についても興味深い手がかりとなります。 今回の観察結果は、SARS-CoV-2は神経細胞に直接感染するのではなく、神経系の血管細胞に影響を与えることで脳の機能を阻害しているのではないかという仮説と一致すると著者らは述べています。
今回の研究成果は、COVID-19患者の嗅覚障害をより深く理解するための取り組みを加速させるものであり、これにより無嗅覚症の治療法や、嗅覚に基づく病気の診断法の開発につながる可能性があります。
「無嗅覚症は不思議な現象のように見えますが、ごく一部の持続的な患者にとっては壊滅的な症状です。 “
研究チームは、今回のデータが、鼻がSARS-CoV-2の貯蔵庫として機能しているかどうかなど、病気の進行に関する疑問の解決に役立つことを期待しています。 このような取り組みには、生きたコロナウイルスを使った実験ができる施設での研究や、ヒトの剖検データの分析が必要であると著者らは述べているが、これらはいまだに困難である。
「私たちがこの研究を始めたのは、パンデミックが起きたときに、私の研究室には解析可能なデータセットがいくつかあって、最初のプレプリントを発表したからです」とDatta氏。 “世界中の研究者が、即席のグローバル・コンソーシアムのような形で、データの共有と統合を申し出てくれたのです。
本研究の共同筆頭著者は、David Brann、Tatsuya Tsukahara、Caleb Weinrebの3名です。
共同研究の筆頭著者は、David Brann、塚原達也、Caleb Weinrebで、その他の著者は、Marcela Lipovsek、Koen Van den Berge、Boying Gong、Rebecca Chance、Iain Macaulay、Hsin-jung Chou、Russell Fletcher、Diya Das、Kelly Street、Hector Roux de Bezieux。 Yoon-Gi Choi, Davide Risso, Sandrine Dudoit, Elizabeth Purdom, Jonathan Mill, Ralph Abi Hachem, Hiroaki Matsunami, Darren Logan, Bradley Goldstein, Matthew Grubb, John Ngai.
本研究は、米国国立衛生研究所の助成金（助成金RO11DC016222およびU19 NS112953）およびSimons Collaboration on the Global Brainの支援を受けて実施されました。
DOI: 10.1126/sciadv.abc1564
Image: ゲッティ イメージズ