Ceftriaxone
CLINICAL PHARMACOLOGY
0.5または1または2gの単回30分静脈内投与および0.5（250mg/mLまたは350mg/mL）の単回筋肉内投与後のceftriaxoneの平均血漿濃度は、以下のとおりです。
TABLE 1. 単回投与時のCeftriaxoneの血漿濃度
| Dose/Route | Average Plasma Concentrations (mcg/mL) | ||||||||
| 0.5時間 | 1時間 | 2時間 | 3時間 | 4時間 | 6時間 | 8時間 | 12時間 | 16時間 | 24時間 |
| 0.5 g IV* | 82 | 59 | 48 | 37 | 29 | 23 | 15 | 10 | 5 |
| 0.5 g IM 250 mg/mL | 22 | 33 | 38 | 35 | 30 | 26 | 16 | ND | 5 |
| 0.5g IM 350mg/mL | 20 | 32 | 38 | 34 | 31 | 24 | 16 | ND | 5 |
| 1g IV* | 151 | 111 | 88 | 67 | 53 | 43 | 28 | 18 | 9 |
| 1g IM | 40 | 68 | 76 | 68 | 56 | 44 | 29 | ND | |
| 2g IV* | 257 | 192 | 154 | 117 | 89 | 74 | 46 | 31 | 15 |
| ND = Not determined * IV用量は30にわたって一定速度で注入された。 |
|||||||||
CeftriaxoneはIM投与により完全に吸収され、平均最大血漿濃度は投与後2時間から3時間の間に発生しました。投与された。
尿中のCeftriaxone濃度を表2に示すが、0.5～2gを12～24時間間隔で複数回IV/IM投与した場合、単回投与に比べ15～36％蓄積した。
TABLE 2:
表2：単回投与時のCeftriaxoneの尿中濃度
| Dose/Route | Average Urinary Concentrations (mcg/mL) | |||||
| 0～2時間 | 2～4時間 | 4～8時間 | 8～12時間 | 12～24時間 | 24～48時間 | |
| 0.5 g IV | 526 | 366 | 142 | 87 | 70 | 15 |
| 0.5gのIM | 115 | 425 | 308 | 127 | 96 | 28 |
| 1gのIV | 995 | 855 | 293 | 147 | 132 | 32 |
| 1gのIM | 504 | 628 | 418 | 237 | ND | ND |
| 2g IV | 2692 | 1976 | 757 | 274 | 198 | 40 |
| ND = Not determined | ||||||
30-。投与量の33～67％が未変化体として尿中に排出され、残りは胆汁中に分泌され、最終的には微生物学的に不活性な化合物として糞便中に排出されました。1gの静脈内投与後、投与1～3時間後のセフトリアキソンの平均濃度は、胆嚢胆汁中581mcg/mL、総管胆汁中788mcg/mL、膀胱管胆汁中898mcg/mL、胆嚢壁中78.2mcg/g、同時血漿中62.1mcg/mLであった。
健康成人の0.15～3gの用量範囲において、排泄半減期は5.8～8.7時間、見かけの分布容積は5.78～13.5L、血漿クリアランスは0.58～1.45L/時間、腎クリアランスは0.32～0.73L/時間であった。 <25mcg/mLの血漿中濃度で95％結合していたものが、300mcg/mLでは85％結合に低下しました。
細菌性髄膜炎の小児患者に50mg/kgを静脈内投与した場合と75mg/kgを静脈内投与した場合の最高血漿濃度、消失半減期、血漿クリアランス、分布容積の平均値を表3に示す。 また，セフトリアキソンは乳幼児および小児の炎症性髄膜に浸透し，50mg/kg点滴静注後および75mg/kg点滴静注後の髄液濃度を表3に示した。
TABLE 3: 髄膜炎の小児患者におけるCeftriaxoneの平均的な薬物動態パラメータ
| 50mg/kg IV | 75mg/kg IV | |
| 最大血漿濃度(mcg/mL) | 216 | 275 |
| リミッター半減期(hr) | 4.6 | 4.3 |
| プラズマークリアランス(mL/hr/kg) | 49 | 60 |
| 分布容積(mL/kg) | 338 | 373 |
| CSF濃度-。炎症を起こした髄膜(mcg/mL) | 5.6 | 6.4 |
| 範囲(mcg/mL) | 1.3 to 18.5 | 1.3to 44 |
| 投与後の時間(hr) | 3.7 (±1.6) | 3.3 (±1. |
健康な成人の場合と比較して、高齢者や腎機能障害・肝機能障害のある患者では、セフトリアキソンの薬物動態はわずかにしか変化しませんでした（表4）。 そのため、これらの患者に対しては、1日2gまでの投与量であれば、投与量の調整は必要ありません。 セフトリアキソンは、血液透析により血漿中から有意に除去されなかった。 透析患者26名のうち6名では、セフトリアキソンの消失率が著しく低下した。
| 被験者グループ | 消失半減期(hr) | ivLife (hr) | Plasma Clearance (L/hr) | Volume of Distribution (L) |
| 健康な被験者 | 5.8～8.7 | 0.58～1.45 | 5.8～13.5 | |
| 高齢者（平均年齢、70.5歳） 腎障害のある患者 | 8.9 | 0.83 | 10.7 | |
| Hemodialysis Patients (0 to 5 mL/min)* | 14.7 | 0.65 | 13.7 | |
| Severe (5 to 15 mL/min) | 15.7 | 0.56 | 12.5 | |
| Moderate (16 to 30 mL/min) | 11.4 | 0.72 | 11.8 | |
| Mild (31 to 60 mL/min) | 12.4 | 0.70 | 13.3 | |
| 肝疾患のある患者 | 8.8 | 1.1 | 13.6 | |
| *クレアチニンクリアランス。 | ||||
ceftriaxoneとprobenecidを併用してもceftriaxoneの排泄は変化しません。
中耳液中の薬物動態
1つの研究では、中耳炎の小児患者42名に鼓膜切開チューブを挿入した際に得られた中耳液中のセフトリアキソンの総濃度（結合型および非結合型）を測定しました。 採取時間は，ceftriaxone 50 mg/kgを単回筋肉内注射してから1～50時間後とした。 中耳液中のceftriaxoneの平均濃度（±SD）は，24時間後に35（±12）mcg/mLでピークに達し，48時間後には19（±7）mcg/mLであった。 中耳液中のceftriaxone濃度は，23～25時間および46～50時間に採取された濃度から，半減期は25時間と算出された。
カルシウムとの相互作用
セフトリアキソンとカルシウムの相互作用を評価するために、成人の血漿と臍帯血の新生児血漿を用いた2つのin vitro試験を実施した。 セフトリアキソンの濃度は1mM（2gのセフトリアキソンを30分以上かけて投与したときの生体内濃度を超える）まで、カルシウムの濃度は12mM（48mg/dL）までとした。 成人の血漿では6mM（24mg/dL）以上、新生児の血漿では4mM（16mg/dL）以上のカルシウム濃度では、血漿からのセフトリアキソンの回収率が低下した。
微生物学
作用機序
セフトリアキソンは、細菌の細胞壁合成を阻害することにより作用する殺菌剤です。
抵抗性のメカニズム
セフトリアキソンに対する抵抗性は、主にβ-ラクタマーゼによる加水分解、ペニシリン結合タンパク質（PBP）の変化、透過性の低下によるものです。
他の抗菌剤との相互作用
in vitroの試験では、クロラムフェニコールとセフトリアキソンの併用で拮抗作用が認められている。
セフトリアキソンは、「使用上の注意」に記載されているように、in vitroおよび臨床感染症において、以下の細菌のほとんどの菌種に対して有効であることが示されています。
Gram Negative Bacteria
Acinetobacter calcoaceticus
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Mr. pneumoniae
Moraxella catarrhalis
Morganella morganii
Neisseria gonorrhoeae
Neisseria meningitidis
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
Gram-!Positive Bacteria
黄色ブドウ球菌
表皮ブドウ球菌
肺炎連鎖球菌
化膿連鎖球菌
ビリダンス群 Streptococcus
Anaerobic Bacteria
Bacteroides fragilis
Clostridium species
Peptostreptococcus species
以下のようなin vitroのデータがあります。
以下のin vitroのデータがありますが、その臨床的意義は不明です。 以下の微生物の少なくとも90％は、セフトリアキソンの感受性限界点以下のin-vitro最小発育阻止濃度（MIC）を示す。 しかし、これらの微生物による臨床感染症に対するセフトリアキソンの有効性は、十分に管理された臨床試験では確立されていません。
Gram-Negative Bacteria
Citrobacter diversus
Citrobacter freundii
Providencia species (Providencia rettgeriを含む)
Salmonella species (Salmonella typhiを含む)
Shigella species
Gram-Positive Bacteria
Streptococcus agalactiae
Anaerobic Bacteria
Porphyromonas (Bacteroides) melaninogenicus
Prevotella (Bacteroides) bivius
Susceptibility Test Methods
利用可能であればよい。 臨床微生物検査室は、院内および市中感染の病原体の感受性プロファイルを記述した定期的な報告書として、常駐病院で使用されている抗菌薬のin vitro感受性試験の結果を医師に提供するべきである。
希釈法
抗菌薬の最小発育阻止濃度(MIC)の決定には、定量的な方法が用いられます。 このMICは、抗菌剤に対する細菌の感受性の目安となるものである。 MICは、標準化された試験法を用いて決定されるべきである1,3。
拡散法
ゾーンサイズの測定を必要とする定量法は、細菌の抗菌化合物に対する感受性の再現性のある推定値を提供する。 ゾーンサイズは、抗菌剤に対する細菌の感受性の推定値となる。 ゾーンサイズは，標準化された試験法2,3を用いて決定されるべきである。 この方法では、30mcgのセフトリアキソンを含浸させた紙ディスクを使用して、セフトリアキソンに対する微生物の感受性をテストします。
嫌気性菌
嫌気性菌の場合は、標準的な寒天試験法でセフトリアキソンに対する感受性をMICとして測定することができる。
表5：Susceptibility Test Interpretive Criteria for Ceftriaxone（セフトリアクソンの感受性試験の解釈基準）。
| Pathogen | Minimum Inhibitory Concentrations (mcg/ml) | Disk Diffusion Zone Diameters (mm) | ||||
| (S) Susceptible | (I) Intermediate | (R) 耐性 | (S) 感受性 | (I) 中級 | (R) 耐性 | |
| Enterobacteriaceae | ≦1 | 2 | ≧4 | ≧23 | 20〜22 | ≦19 |
| Haemophilus influenzaea | ≦2 | -。 | – | ≧26 | – | |
| Neisseria gonorrhoeaea | ≦0.25 | – | ≧35 | – | ||
| Neisseria meningitidisa | ≦0.12 | – | ≧34 | – | ||
| Streptococcus Pneumoniaeb 髄膜炎菌分離株 | ≦0.5 | 1 | ≧2 | – | – | |
| ストレプトコッカス・ニューモニアエブ 非髄膜炎分離株 | ≦1 | ≧2 | ≧4 | – | ||
| Streptococcus species β-hemolytic groupa | ≦0.5 | – | ≧24 | – | – | |
| ビリジアングループ連鎖球菌 | ≦1 | ≦2 | ≧4 | ≧27 | 25～td 26 | ≦24 |
| 嫌気性細菌（寒天法） | ≦16 | ≦32 | ≧64 | – | – | – |
| セフトリアキソンに対するブドウ球菌の感受性は、ペニシリンとセフォキシチンまたはオキサシリンのいずれかのみをテストすることで知ることができます。 a 現在、耐性菌のデータがないため、「感受性」以外のカテゴリーを定義することができない。 b Streptococcus pneumoniaeに対するceftriaxoneのディスク拡散の解釈基準は利用できないが、オキサシリンゾーン径が20mm以上の肺炎球菌はペニシリンに感受性（MIC≤0.06mcg/mL）であり、ceftriaxoneに感受性があると考えてよい。 Streptococcuspneumoniaeは，オキサシリンゾーン径が19mm以下であることのみをもって，ペニシリン（セフトリアキソン）耐性または中間耐性と報告してはならない。 |
||||||
Susceptibleの報告は、抗菌剤が病原体の成長を阻害するのに必要な感染部位での濃度に達した場合、その抗菌剤が病原体の成長を阻害する可能性があることを示しています。 中間」の報告は、結果が曖昧であることを示し、臨床的に実行可能な代替薬に微生物が十分に感受性を示さない場合は、試験を繰り返す必要があることを示しています。 このカテゴリーは、薬物が生理的に濃縮されている身体部位や、高用量の薬物を使用できる状況において、臨床適用の可能性があることを意味する。 また、このカテゴリーは、管理されていない小さな技術的要因が解釈の大きな不一致を引き起こすことを防ぐためのバッファーゾーンを提供します。
品質管理
標準化された感受性試験の手順では、試験に使用される供給品や試薬の正確さと精度、および試験を実施する個人の技術を監視し、保証するために、実験室での管理が必要です1,2,3,4。 標準的なセフトリアキソンの粉末は、表6のMIC値の範囲を提供する必要があります。 また、30mcgのディスクを用いた拡散法では、表6の基準を達成する必要がある。
Table 6:
| QC strain | 最小阻止濃度(mcg/ml) | ディスク拡散ゾーンの直径(mm) |
| Escherichia coli ATCC 25922 | 0.03から0.12 | 29から35 |
| 黄色ブドウ球菌ATCC 25923 | – | 22から28 |
| 黄色ブドウ球菌ATCC 29213 | 1から8 | – |
| インフルエンザ菌ATCC 49247 | 0.06～0.25 | 31～39 |
| Neisseria gonorrhoeae ATCC 49226 | 0.004～0.015 | 39〜51 |
| 緑膿菌 ATCC 27853 | 8〜64 | 17〜23 |
| 肺炎球菌 ATCC 49619 | 0.03〜0.12 | 30〜35 |
| Bacteroides fragilis ATCC 25285 (agar method) | 32〜128 | – |
| Bacteroides thetaiotamicron ATCC 29741 (aaar method) | 64～256 | – |
| ATCC®はAmerican Type Culture Collectionの登録商標です。 | ||
動物薬理学
セフトリアキソンを投与したイヌやヒヒの胆嚢胆汁中に、セフトリアキソンのカルシウム塩が沈殿したコンクリーションが発見された。
これは、100mg/kg/dayを4週間投与されたイヌでは、砂状の沈殿物として現れた。
また、ヒヒにも同様の現象が見られたが、これは高用量（335mg/kg/day以上）で長期投与（6ヶ月）した場合に見られた。
臨床試験
小児の急性細菌性中耳炎患者を対象とした臨床試験。 十分に管理された米国の2つの臨床試験では、生後3か月から6歳までの小児患者を対象に、セフトリアキソンの単回IM投与と10日間の経口抗生物質投与を比較しました。臨床的な治癒率と統計的な結果は以下の表の通りです。
| Study Day | Clinical Efficacy! | |||
| Ceftriaxone Single Dose | Comparator – ? 10日間の経口療法 | 95%信頼区間 | 統計的アウトカム | |
| 研究1-U. | ||||
| アモキシシリン/クラブラン酸塩 | セフトリアキソンは試験14日目および28日目に対照よりも低い値を示した。 | |||
| 14 | 74%(220/296) | 82%(247/302) | ||
| 28 | 58% (167/288) | 67% (200/297) | (-17.5%, -1.2%) | |
| 研究2-U.S.5 | TMP-SMZ | Ceftriaxoneは試験14日目と28日目でコントロールと同等である。 | ||
| 14 | 54%(113/210) | 60%(124/206) | (-16.4%, 3.6%) | |
| 28 | 35%(73/206) | 45%(93/205) | (-19.9%.9%, 0.0%) | |
比較対照薬を使用しないceftriaxoneの非盲検細菌学的試験では、108人の小児患者が登録され、そのうち79人が1つ以上の一般的な病原菌に対してベースライン培養が陽性でした。
Roche Bacteriologic StudyのPerProtocol Analysisにおける第2週目および第4週目の病原菌別の菌消失率は以下の通りです。
| Organism | Study Day 13～15 | Study Day 30+2 | ||
| No. 分析された数 | Erad.No. (%) | 分析された数 | Erad.の数 | Erad. |
| Streptococcus pneumoniae | 38 | 32 (84) | 35 | 25 (71) |
| Haemophilus influenzae | 33 | 28 (85) | 31 | 22 (71) |
| Moraxella catarrhalis | 15 | 12 (80) | 15 | 9 (60) |
1. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). 好気的に生育する細菌に対する希釈抗菌剤感受性試験法；第9版への承認規格。 CLSI document M07- A9, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500,Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2012.
2. Clinical and Laboratory Standards Institute（CLSI）.
2.Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-third Informational Supplement, CLSI document M100-S23. CLSI document M100-S23, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne,Pennsylvania 19087, USA, 2013.
3. Clinical and Laboratory Standards Institute（CLSI）. Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests; Approved Standard to Eleventh Edition CLSI document M02-A11, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA,2012.
4. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).
4.Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard to Eight Edition. CLSIドキュメントM11-A8。 Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, PA 19087 USA,2012
5. 急性中耳炎に対する Ceftriaxone と Trimethoprim- Sulfamethoxazole の比較。 Pediatrics. Vol.99, No.1, January 1997.
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