Fungal Infections of the CNS: Diagnostic and Treatment Approaches

中枢神経系（CNS）の真菌感染症は比較的まれですが、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、免疫抑制療法、臓器移植などで免疫力が低下している人の増加に伴い、より一般的になってきています1

CNSの真菌感染症は、診断と治療に多くの課題を抱えており、高い死亡率を伴っています。 クリプトコッカル髄膜脳炎は、これらの感染症の中で最も一般的なもので、通常、コントロールされていないHIV感染者が罹患しています。 2014年の世界のHIV関連感染者数は223,100人（うち72.8%はサハラ以南のアフリカで発生したと推定）、死亡者数は181,000人でした2

CNSの真菌感染症は、免疫力の低下した患者が最も感染しやすいとされていますが、神経外科手術などの侵襲的処置を受ける免疫力の高い患者や、汚染された機器や薬剤にさらされた患者にも発症する可能性があります。 例えば、2012年には、カビに汚染されたメチルプレドニゾロンを注射した後、384人の患者が真菌性髄膜炎を発症しました3。 さらに、流行地域で真菌に大量にさらされると、免疫力のない人でも感染する可能性があります。

臨床的特徴

臨床的特徴は「真菌の分類群とは必ずしも関連していないが…真菌感染症を…と二型真菌によるものに分類することは可能かもしれない。 と二型真菌に分類することは、それぞれのグループに臨床症状の類似性があるため、診断の指針となるかもしれない」とLancet Neurology誌に掲載された最新のレビューで述べられています4。4

Aspergillus種。 CNSのアスペルギルス感染症は、典型的にはAspergillus fumigatusによって引き起こされ、”一次感染部位（主に肺）または副鼻腔などの隣接する解剖学的部位から血行性に広がることによって発生する “とされています。 症状はほとんど特異的ではありませんが、最も一般的な徴候としては、発熱、局所的な神経障害、発作、精神状態の変化、広域抗生物質に反応しないことなどが挙げられます。 主な所見としては、局所的な病変や脳膿瘍が挙げられます。

非アスペルギルス属のカビによるCNS感染では、気道を侵すムコルマイセテスが最も一般的です。

非アスペルギルス属のカビによるCNS感染では、気道を侵すムコルマイセテスが最も多く、その他の非アスペルギルス属のカビ、例えば、Cladophialophora bantiana、Exophiala dermatitidis、Rhinocladiella mackenzieiなどは、CNS感染の原因としては頻度が低い。 非アスペルギルス属のカビによるCNS感染症の主な臨床的特徴は、脳膿瘍や、まれに髄膜炎や一次感染がある。

クリプトコッカス（Cryptococcus）種。 クリプトコッカス属によるCNS感染症は、クリプトコッカス・ネオフォルマンスによるものが最も多く、Cガッティはあまり一般的ではなく、多くは肺の一次感染から生じます。 中枢神経系のクリプトコッカス感染症では、髄膜脳炎が典型的な症状です。 一般的な徴候や症状には、頭痛、吐き気、嘔吐、視力障害、精神状態の変化、第6神経麻痺などがあります。 また、HIV感染症の患者さんでは、「抗レトロウイルス療法の開始前には症状がないか、あるいは微妙であるかもしれませんが、抗レトロウイルス療法後の免疫再構成炎症症候群により、抗真菌療法に反応した後にこれらの症状が早まったり、悪化したりすることがあります」としています。

カンジダ種。 カンジダ関連のCNS感染症は、通常、Candida albicansによって引き起こされ、血行性の広がりから生じ、明らかな髄膜炎を呈します。 あまり一般的ではありませんが、慢性髄膜炎、脳膿瘍、脳梗塞を伴う血管炎、脊髄感染症、脳室炎、菌性動脈瘤などの症例があります。 “

CNSの症状の存在は、特定の危険因子を持つ患者のCNSへのカンジダ感染を疑うべきである」と述べています。

二形性真菌。 “二型真菌によるCNS感染症は多様であり、その徴候や症状は、神経栄養や免疫抑制のバリエーションを含む宿主と感染真菌の両方の特性と関連している可能性がある」とレビューの著者は書いている。 これらの菌の感染は、流行地域で胞子を吸い込むことによって頻繁に起こります。 主な臨床的特徴としては、髄膜炎、脳・硬膜外膿瘍、脊髄病変、髄膜脳炎、肺の一次感染などが挙げられます。

診断

真菌性CNS感染症の診断には、顕微鏡や病理組織学的検査、および以下のような血清学的検査が必要です。

• CSFのガラクトマンナン抗原検査は、CNSアスペルギルス症に対して感度88％、特異性96％を示した5
• CSF抗原検査は、コクシジオイデス髄膜炎に対して感度93％、特異性100％を示した6
• β-?髄液のD-グルカン検査は、E rostratumによる髄膜炎に対して感度100％、特異性98％を示した7

ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）などの分子検査は、診断を確定するのに役立ちます。

ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）などの分子検査は、診断を確定するのに役立つかもしれません。8

中枢神経系真菌症の画像診断には、CTやMRIが適しているが、これらは感染病変や関連する合併症の検出を容易にし、治療法の選択に役立つ。 抗真菌薬の早期投与は非常に重要であり、薬剤の選択はその薬理学的特性と利用可能な裏付けとなる証拠に基づいて行うべきである。

クリプトコッカス髄膜脳炎やコクシジオイデス髄膜炎では、頭蓋内圧を下げるためにシャントを挿入する必要があるかもしれません。 早期の外科的デブリードメントは、鼻腔粘膜症や急速に進行する壊死を伴う患者に特に有効かもしれません」。また、「免疫再構成炎症症候群では説明できない腫瘤効果や病変の拡大を伴う大きな脳病変（例えば、クリプトコーマ）や、診断を確認するためには切除が必要かもしれません」とレビューの著者は説明しています。 酵母や二形性真菌によるCNS感染症では、脳外科的介入が必要になることはほとんどありません。

Neurology Advisorは、Mindy G. Schuster, MD, MSCEと話した。 Schuster, MD, MSCE（フィラデルフィアにあるペンシルバニア大学Perelman School of Medicineの感染症の教授）に話を聞きました。

• これらの感染症に罹患した患者は、癌治療、臓器移植、免疫抑制剤などで免疫系が低下していることが多く、そのため免疫不全を回復させない限り、治療に対する反応は最適ではないことが多い。
• この感染症は診断が難しいことが多く、クリプトコッカス髄膜炎は脊髄穿刺で簡単に診断できますが、他のCNS感染症は脳生検が必要な場合があります。
• 抗菌薬に比べて抗真菌薬の数は非常に少なく、また、CNSの真菌感染症は細菌感染症に比べて頻度が低いため、最適な薬剤や投与量、治療期間などの研究も少ないです。
• 最後に、あらゆるCNS感染症の治療において、血液脳関門を通過する薬剤の浸透が懸念されるが、利用可能な抗真菌剤の中には他よりも優れたものがある。 “今後の研究分野は、新しい薬剤の開発、新しい診断技術、および最適な薬剤、用量、期間に関する研究です。”
  1. Gavito-Higuera J, Mullins CB, Ramos-Duran L, Chacon CIO, Hakim N, Palacios E. Fungal infections of the central nervous system: a pictorial review（中枢神経系の真菌感染症：絵によるレビュー）。 J Clin Imaging Sci. 2016;6:24.
  2. Rajasingham R, Smith RM, Park BJ, et al.Global burden of disease of HIV-associated cryptococcal meningitis: an updated analysis. Lancet Infect Dis. 2017;17(8):873-881.
  3. Kauffman CA, Malani AN. 汚染されたステロイド注射に関連する真菌感染症。 Microbiol Spectr.2016;4(2).
  4. Schwartz S, Kontoyiannis DP, Harrison T, Ruhnke M.Advances in the diagnosis and treatment of fungal infections of the CNS. Lancet Neurol. 2018;17(4):362-372.
  5. Chong GM, Maertens JA, Lagrou K, Driessen GJ, Cornelissen JJ, Rijnders BJ. 脳脊髄液中のガラクトマンナン抗原検査の診断性能。 J Clin Microbiol. 2016;54(2):428-431.
  6. de Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, et al.Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis. 2008;46(12):1813-1821.
  7. Litvintseva AP, Lindsley MD, Gade L, et al. (1-3)-β-D-glucan testing for diagnostics and monitoring response to treatment during the multistate outbreak of fungal meningitis and other infections. Clin Infect Dis. 2014;58(5):622-630.
  8. Prakash PY, Irinyi L, Halliday C, Chen S, Robert V, Meyer W.Online databases for taxonomy and identification of pathogenic fungi and proposal for a cloud-based dynamic data network platform. J Clin Microbiol. 2017;55(4):1011-1024.