Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors for cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression

我々のメタアナリシスでは，心筋梗塞に合併した心原性ショックの患者において，GPIの補助的使用は有効かつ安全である可能性が示された。 GPIを使用した場合、標準治療のみの場合と比較して、30日死亡率と1年死亡率がともにほぼ半減した。 IABPを装着していない患者のコホートではGPIの使用が最も効果的であった。 しかし、この短期死亡率の低下は2000年以前の方が重要であったようで、最近の研究だけを解析するとこの効果は消失していた。 GPI併用療法も同様に血管造影の成功と関連しており、このグループではPCI後にTIMI 3フローを達成するオッズが2倍に増加していた。

1つの研究（プラハ-7）を除くすべての研究は、観察研究であった。

1つの研究（Prague-7）を除くすべての研究は観察研究であり、GPIの使用や血行再建の戦略は術者の裁量に委ねられており、時間や環境によって変化していました。 古い研究では、ステント留置を伴うPCIを行った患者の数が少なく、ある研究ではバルーンのみの血管形成術がPCI全体の57％を占めていました。 二重抗血小板療法のほとんどはチクロピジンまたはクロピドグレルとアスピリンの併用であった。 2011年までは、抗血小板剤のローディングドーズはアスピリンまたはクロピドグレルであった。 最近では、プラスグレルやチカグレロルのローディングドーズがアスピリンと併用されることが多い。 Abciximabはボーラスで投与した後、持続的に注入した。 abciximab以外のGPIを使用した患者はごく一部であった。 Prague-7試験では，これらの観察研究とは異なり，標準治療に加えてabciximabを先行投与する群と，操作者が必要と判断した場合にabciximabを投与する対照群に無作為に割り付けられた。 この研究では、心原性ショックの患者だけでなく、心原性ショックに移行する危険性のある患者も対象としており、実際、対象となった80人の患者のうち、Killip-Kimbal IVクラスと考えられたのは47人のみであった。 Kanicらは、心原性ショックの患者だけでなく、突然死から蘇生した患者（261例中161例）も対象としている。 詳細は表1を参照してください。

2005年から2013年までの分析では、GPIの使用率は76％から53％に減少し、別の研究では2010年の93％から2014年の44％に減少しています。 GPI群では、ビバリルジンや新規P2Y12阻害剤（プラスグレル/チカグレロル）の使用頻度が低かった。 しかし、多変量解析では、入院年は転帰悪化の予測因子ではありませんでした。 IABPサポートや気管挿管を必要としない若年層の患者は、abciximab治療を受ける可能性が高かった 。 侵襲的な人工呼吸やIABPサポートに関する群間の差は認められなかった。

Antoniucciらは、再梗塞や再灌流の必要性など、血管の再閉塞に関連したイベントでは利益が得られなかったことから、GPIの臨床的利益は梗塞関連動脈の開存性とは関係ないことを示唆しています。 さらに、血管の開存にかかわらず、死亡のほとんどは難治性の心不全によるものでした。 abciximabが心筋梗塞の再発を予防するのは，強力な抗血小板作用によるものだけでなく，抗炎症作用によるものも考えられ，微小循環における冠血管の機能を速やかに回復させることができると考えられた。 冠微小血管系に対するプラスの効果は，血小板や白血球と再灌流内皮との直接的な相互作用を阻害し，血小板凝集体の遠位部塞栓を減少させることによってもたらされる。

今回の結果にもかかわらず、新しいP2Y12阻害剤や新しい血行再建戦略の時代に、心原性ショック患者にGPIを定期的に補助的に使用することを全面的に支持することは困難です（今回のメタ分析では、心原性ショック患者の例が少なかったため）。 このハンディを克服するために、2000年以前の患者を対象とした研究を除外する感度分析を行った。 この時期を選んだのは、1999年にSHOCK試験が発表されたからである。 この試験は、心原性ショックを対象とした初めての前向き無作為化試験である。 冠動脈バイパス術またはPCIによる緊急早期血行再建術と、薬物療法とIABPによる初期医学的安定化の戦略が比較された。 6ヵ月後の死亡率は、早期再灌流療法群で有意に改善したが、30日後の死亡率には差がなかった。 それまでは早期再灌流療法は臨床的な標準治療ではなかったので、心原性ショックを合併した心筋梗塞の臨床治療に強い影響を与えた。 実際、GPIがもたらす短期死亡率の優位性は、古い研究を除外すると消失したが、長期生存率の優位性は維持された。 しかし、GPIの静脈内投与とその迅速な作用発現は、この環境下でのGPIの使用における重要な利点であると考えられる。

GPIの使用が死亡率に与える影響

予後に良い影響を与えるという我々の結果と一致するように、他の4つの研究では、abciximab治療が心原性ショックの一次PCIの30日後の結果を改善することが分かっています。 また、今回の分析には含まれていませんが、他の研究でもGPIの併用が院内および30日後の死亡率を改善することが確認されています。 しかし、より大規模な研究では、多変量調整後にabciximabの使用は死亡の予測因子ではなかった。 今回の解析に含まれている唯一の無作為化比較試験（Prague-7試験）では，介入時に選択的に使用した場合（対照群の35％）と比較して，手順前にルーチンにabciximabを使用した場合の有益性は示されなかった。 これには多くの要因が考えられる。 第一に、この研究では心原性ショックの患者だけでなく、心原性ショックのリスクがある患者も含めることができた。 第二に、この試験ではabciximabを日常的に前もって使用することが試された。 第三に、コントロール群では、オペレーターが必要と判断した場合には、選択的にabciximabを使用することが認められている。 同様に、ADMIRAL試験でも、心原性ショックにおけるGPIの使用が、死亡、再梗塞、緊急の標的血管再灌流の複合転帰に対して有益であることは示されなかった。

今回のメタアナリシスでは、GPI群で30日死亡率と1年死亡率がほぼ半減しました。

今回のメタアナリシスでは、30日および1年後の死亡率がGPI群でほぼ半減しています。これは、GPIの高い効力、迅速な作用発現、静脈内投与などの特徴により、不安定な患者に特別な役割を果たすことができるためだと考えられます。 これまで、P2Y12阻害薬は、cangrelorを除き、錠剤でしか入手できませんでした。 さらに、安定した患者であっても、これらの薬剤は通常、血小板阻害作用が発現するまでの時間が長い。 ある報告では、PCIを受ける心停止後の昏睡状態の患者では、クロピドグレルの負荷は最初の48時間の間、血小板機能に有意な影響を与えなかった。

今回の結果では、GPIを標準治療と併用することで、PCI後にTIMI 3フローを達成する確率が2倍になることが示されました。 PCI後のTIMIフローに群間差がなかったPrague-7試験を除いて、このデータを報告しているすべての研究は、私たちの結果と一致しています（GPI群73～79％、標準治療群55～65％）。 これらの結果は、この環境におけるGPIの有効性を補強するものである。

安全性の評価項目：大出血への影響

今回のメタアナリシスでは、GPIは良好な安全性プロファイルを示しました。 大出血の定義の基準が異なるにもかかわらず、大出血の報告はGPI群で1～10％、標準治療群で3～12.5％とばらつきがありました。 GPIの使用が標準治療と比較して大出血のリスクを増加させないことは研究間で一貫していた。 理論的にはGPIの補助的使用は出血リスクの増加に寄与する可能性があるが、重要な考慮点は、ほとんどの研究が術者の判断でGPIを使用した患者を対象としていることであろう。 我々のメタアナリシスでは、年齢に関する群間の差は認められなかったが、その他の重要な出血リスク因子や併存疾患は群間で異なり、術者の決定において重要な考慮事項であったと考えられる。 このことは、我々がコントロールできなかった選択バイアスを誘発する可能性がある。

限界

対象とした研究のほとんどは観察的デザインで、心原性ショックの定義に不均一性があったり、ショックではなく心停止で入院した患者を登録したりと、各研究の対象基準にも若干の違いがありました。 また、ほとんどの研究はclopidogrelの時代に実施されたもので、抗血小板療法だけでなく、血行再建や血管形成の戦略についても、異なる治療基準を反映している可能性があります。 我々は、感度分析を行うことで、これらの限界の一部を克服しようとしました。 これらの結果が、より強力で作用発現の早いP2Y12阻害剤が一般的に使用されるようになった場合に再現されるかどうかは、まだ不明です

。