How To Choose Antibiotics For Staph Aureus Infections

足病学に関連するほぼすべての抗生物質に共通しているのは、黄色ブドウ球菌に対する活性です。 結局のところ、下肢の皮膚や皮膚構造物の感染症では、黄色ブドウ球菌が圧倒的に多いのです。 適切な抗ブドウ球菌薬を選択する根拠は、この恐ろしい生物の耐性パターンが常に変化していることを考えると、困難な作業である。 今日、下肢感染症で発見される黄色ブドウ球菌のほぼすべての株がβ-ラクタマーゼを産生している。 β-ラクタマーゼ（ペニシリナーゼとしても知られる）は、β-ラクタム環を切断し、抗生物質を不活性化する酵素である。 したがって、Staph感染症が疑われる場合の経験的治療には、常にβ-ラクタマーゼ安定性のある抗生物質を使用する必要があります。 このような理由から、抗生物質をβ-lactamase安定性のあるものとβ-lactamase感受性のあるものに分類することが有効です。 アモキシシリンやアンピシリンのような薬剤はβ-ラクタマーゼ感受性であり、下肢のStaph感染症の治療には頼るべきではない。 患者は、耳や歯の感染症の際に飲んだカプセルが数個残っていることもあり、これらの薬剤で自己治療を始めることが多い。 しかし、これらの薬剤は、足にはほとんど効果がありません。 耐性菌を克服するために、β-ラクタム系抗生物質とβ-ラクタマーゼ阻害剤を組み合わせて、Staphに対する良好な活性を持つ安定した新規化合物（アモキシシリン/クラブラン酸塩、アンピシリン/スルバクタム、ピペラシリン/タゾバクタム、チカルシリン/クラブラン酸塩など）を作り出す薬剤もあります。 また、B. fragilisにも効果があることから、嫌気性菌が問題となっている場合にも有効な抗生物質となります。 ナフシリン、オキサシリン、ジクロキサシリン、そしてもちろん、半合成またはペニシリナーゼ耐性ペニシリンとして知られるメチシリンは、セファロスポリンやカルバペネムと同様に、すべてβ-ラクタマーゼに安定している。 歴史的に見ても、メチシリンは、増加するβ-ラクタマーゼ産生の黄色ブドウ球菌感染症に対処するために開発された最初の薬剤の一つであった。 しかし、メチシリンは副作用のため、現在では使用されていません。 この薬に精通する第一の理由は、このクラス全体に耐性を持つ生物が “メチシリン耐性 “として知られるようになったからです。 他の抗生物質は、β-ラクタム化合物ではなく、従ってβ-ラクタム環を含まないという事実によって、β-ラクタマーゼ安定であり、Staphに対する活性を有する（下記の「抗生物質の分類の違い」の「他の薬剤」を参照）。 黄色ブドウ球菌に対する活性の程度は様々ですが、ペニシリンアレルギーの既往がある患者の治療を助けるためによく使用されます。 MRSAの起源と影響 MRSAが登場して間もなく、メチシリンに耐性を持つ黄色ブドウ球菌が出現し始めました。 現在、多くのICUでは、院内でのメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）の発生率は60％に達しています。 地域社会におけるMRSAの割合も同様に増加しており、最近の研究ではその割合は40％に近いとされている。 初期の報告では、市中から分離されたMRSAは、主に既知の感染リスク要因を持つ人々に感染していました。 これらの危険因子には、急性期または長期療養施設に入院していた患者、最近抗生物質治療を受けた人、MRSAに感染またはコロニー化した患者の近くにいる人などが含まれていました。 しかし、最近の報告では、危険因子を持たない集団でのコロニー形成と感染が報告されている。 MRSAに効く薬と効かない薬がある理由を理解するには、耐性のメカニズムを知ることが有効です。 メチシリン耐性は、ペニシリン結合タンパク質2a（PBP2a）と関連している。 mec A遺伝子にコードされているPBP2aは、β-ラクタム系抗生物質に対する結合親和性が低い。 したがって、MRSAは、現在利用可能なすべてのβ-ラクタム系抗生物質に対して耐性を持つと定義されている。 MRSAを同定するために必要な抗生物質として、培養・感受性報告書ではメチシリンに代わってオキサシリンが使われるようになってきた。 オキサシリンは、より安定した薬剤であり、保存中の劣化に強い。 また、オキサシリンはヘテロ耐性株を検出する可能性が高い。 実際、メチシリンは使われなくなり、米国では市販されていません。 MRSAという頭文字は、その歴史的な役割から、これらの分離株の説明に今でも使われている。 ブドウ球菌のメチシリン耐性には大きく分けて、高レベル耐性と中間または境界域耐性の2種類がある。 一般的に、院内感染したMRSAは高レベル耐性を示す傾向があり、バンコマイシンやリネゾリドなどの薬剤にのみ感受性を示します。 一方、市中感染株は、中程度または境界域の耐性を示すことが多く、トリメトプリム/スルファメトキサゾール、ミノサイクリン、時にはクリンダマイシンなどの薬剤にも感受性を示します。 まれに、β-ラクタマーゼを過剰生産する黄色ブドウ球菌が存在し、それによってMRSAと同様の感受性パターンを示すことがあります。 アモキシシリン／クラブラン酸塩などのβ-ラクタム／β-ラクタマーゼ阻害剤は、これらの菌株にも有効です。 ペニシリンとセファロスポリンの交差反応は、特に患者にアナフィラキシーの既往がある場合、しばしば懸念される。 よく言われる交差反応率10％というのは、厳密な試験に基づいたものではありません。 実際の数値ははるかに低いでしょう。 最近のデータでは、ペニシリンと第2世代または第3世代のセファロスポリンとの間の交差反応は、ペニシリンと他のクラスの抗生物質との間に比べて、おそらく高くないことが示唆されています。 アレルギー反応が起こるケースでは、β-ラクタム環ではなく側鎖が抗原であると考えられています。 ケーススタディ1：妊娠中の患者への抗生物質の処方 一般的に大きな不安を抱かせる状況は、妊娠中の患者の感染症治療である。 次のシナリオが示すように、FDAの公表データを利用し、どのような生物が優勢であるかを熟知していれば、妊娠中の患者にも安全に抗生物質を使用することができます。 24歳の妊娠中の女性が、感染した巻き爪の治療のために、産科医からあなたのオフィスに紹介されました。 アモキシシリン500mgを8時間ごとに処方されています。 このままアモキシシリンを続けるべきでしょうか、それとも別の抗生物質に変更すべきでしょうか？ このような状況でのエンピリック療法は、2つの要素に支配されています。すなわち、最も可能性の高い感染菌（βラクタマーゼを産生するS. aureus）と、処方される薬剤のFDA妊娠分類です。 アモキシシリンはβ-ラクタマーゼに感受性があるため、β-ラクタマーゼが安定している抗生物質に切り替えなければならない。 また、新しい薬は、最も安全なFDAのリスクカテゴリーから選ぶ必要があります。 FDAが承認したすべての医薬品には、妊娠リスクカテゴリーが割り当てられている。 カテゴリーA、B、C、D、Xは、その薬が胎児に与える潜在的な害を指します。 カテゴリーA. 管理された研究では、リスクはないとされています。 妊婦を対象とした十分な管理下にある研究では、どの妊娠期においても胎児へのリスクが証明されていません。 このクラスの抗生物質がないのは当然のことです。 カテゴリーB（ペニシリン系、セファロスポリン系、クリンダマイシン系、メロペネム系、エルタペネム系、エリスロマイシン/アジスロマイシン系、メトロニダゾール系）。 ヒトにおけるリスクの証拠はありません。 胎児に害を与える可能性は低いですが、可能性は残っています。 このクラスには有用な抗生物質がたくさんあります。 カテゴリーC（リネゾリド、イミペネム/チリスタチン、キノロン系抗菌剤、トリメトプリム/スルファメトキサゾール、バンコマイシン、リファンピン）。 リスクは否定できないが、潜在的なベネフィットが潜在的なリスクを上回っている。 カテゴリーD（アミノグリコシド系、テトラサイクリン系）。 リスクの肯定的な証拠があります。 これらの抗生物質は、生命を脅かす状況や、より安全な薬剤が使用できない、または効果がない重篤な疾患の場合に許容されます。 カテゴリーX：妊娠中の禁忌。 リスクが患者への可能な利益を明らかに上回る。 このカテゴリーに該当する抗生物質はありません。 例えば、β-ラクタマーゼ安定性ペニシリンやセファロスポリンは、黄色ブドウ球菌に有効であるだけでなく、我々が処方できる最も安全な薬剤の一つである。 ケーススタディ2：血液透析を受けている患者への抗生物質の使用 ここでも経験的治療は、最も可能性の高い感染生物の知識に基づいて行われる。 しかし、選択した抗生物質によっては、投与量の調整が必要な場合もある。 例えば、糖尿病性の足の感染症を経口抗生物質で治療していて、次の組み合わせで処方したいとします。 – クリンダマイシン300mg 8時間毎にP.O. – シプロフロキサシン500mg 12時間毎にP.O. 患者は週3回の血液透析を受けていると伝えてきました。 これは、抗生物質の投与量を調整する上で、どのような意味がありますか？ 透析性に影響を与える因子としては、透析膜の種類、血液流量、透析液流量、限外濾過速度などがあります。 薬剤に関連する要因としては、分子量、タンパク結合、水溶性などがあります。 抗生物質の中には、投与量の調整を必要としないものがあります。 モキシフロキサシン、クリンダマイシン、アジスロマイシン、リネゾリド、ミノサイクリン、メトロニダゾール、ジクロキサシリンなどです。 これらは、透析患者に通常の用量で投与することができます。 その他の薬剤は用量調整が必要です。 血液透析を受けている患者さんには、一般的な経口抗生物質の標準的な調整方法があります（下記の「血液透析患者さんへの抗生物質投与量調整の検討」を参照）。 今回のシナリオでは、シプロフロキサシンのみ用量調整が必要で、クリンダマイシンは通常の用量で投与可能でした。 したがって、新しい処方箋は、クリンダマイシン300mg q6h poとシプロフロキサシン250mg q12hとなります。 ケーススタディ3。 心内膜炎の予防で患者を治療する 感染性心内膜炎は壊滅的な結果をもたらす可能性があります。 米国心臓協会のガイドラインでは、外科的に準備された皮膚からの選択的手術には予防が適応されないことが明確になっていますが、感染がある場合には予防が必要です。 膿瘍の切開・排膿や感染した潰瘍のデブリードメントは、損傷した心臓内皮や人工弁の種となる菌血症を引き起こす可能性があります。 米国心臓協会の推奨事項を適用することで、リスクのある患者の生命を脅かす可能性のある合併症を防ぐことができます。 例えば、42歳の女性が右外反母趾に黄色ブドウ球菌の膿瘍を持っていて、あなたが診察室で治療することになったとします。 彼女には僧帽弁逸脱症（MVP）の逆流の既往があり、歯科治療の際には必ずアモキシシリンを服用するように言われています。 彼女には既知の薬剤アレルギーはありません。 この患者には心内膜炎の予防が必要でしょうか。必要であれば、どのような抗生物質が適切でしょうか。 彼女の心疾患は中等度のリスクカテゴリーに過ぎませんが、心内膜炎の予防が推奨されます。 歯の予防のためには、Strep viridansが最も懸念される生物であり、それがこの患者にアモキシシリンの服用を勧めた理由です。 しかし、今回のシナリオでは、β-ラクタマーゼを産生するS. aureusが最も懸念されます。 β-ラクタマーゼ感受性のS.ureusは、アモキシシリンの選択は適切ではありません。 心内膜炎が発症するためには、2つの独立した事象が必要です。 第一に、内皮の一部が損傷を受け、第二に、損傷を受けた内皮に付着できる生物による菌血症が発生することである。 心内膜炎の予防は、一般の人に比べて心内膜炎のリスクが統計的に高い患者に推奨されます。 米国心臓協会では、これらのリスク要因を以下のように分類しています。 高リスクカテゴリー（心内膜炎の予防が推奨される） 1）人工心臓弁 2）過去の細菌性心内膜炎 中リスクカテゴリー（心内膜炎の予防が推奨される） 1）後天性弁膜症 2）肥大型心筋症 3) 僧帽弁逆流症および/または肥厚した弁尖を伴う僧帽弁逸脱症 無視できるリスクカテゴリー（心内膜炎の予防は推奨されない） 1) 冠動脈バイパス手術（CABG）の既往 2) 逆流を伴わない僧帽弁逸脱症 3) 生理的に機能的または無邪気な心雑音 3) 生理的、機能的、または無邪気な心雑音 4) 弁膜機能不全を伴わないリウマチ熱の既往 5) 心臓ペースメーカーおよび植え込み式除細動器 私たちの予防的レジメンが有効であるためには、2つの条件を満たす必要があります。 第一に、抗生物質が予想される生物に対して有効であること。 第二に、手術時に抗生物質の血清濃度がピークに達していること。 メチシリン感受性S.aureus（MSSA）の場合、いくつかの選択肢がある。 経口 ペニシリン・アレルギーがないこと 手術の1時間前にセファレキシン2gをPO投与 ペニシリンアレルギーがある場合 クリンダマイシン600mgPOを手術の1時間前に投与 非経口 ペニシリン・アレルギーがないこと。 セファゾリン1gを手術の30分前に点滴静注 ペニシリンアレルギーあり 手術の30分前にクリンダマイシン600mgを投与 今回の手術はオフィス環境で行われ、患者がペニシリンに対するアレルギーを持っていないことから、最も合理的な選択肢はI&Dを行う1時間前にセファレキシンを1g投与することです。 A Guide To New Antibiotics ここ数年でいくつかの抗生物質が注目されています。 これらの抗生物質はすべてβ-ラクタマーゼに安定であり，下肢感染症の治療に有用な性質を持っている。 これらの抗生物質を詳しく見てみると，それぞれに有用な特徴がある。 Ertapenem（エルタペネム）。 長時間作用型の非経口カルバペネム製剤です。 1日1回の投与で、幅広いスペクトルをカバーしているため、特に糖尿病性足部感染症における在宅静注用抗生物質療法に適している。 他のカルバペネム系抗菌薬とPseudomonasとの交差耐性が報告されている。 通常、リネゾリドとして1gq24時間静注します。 オキサゾリジノン系抗生物質の最初のメンバーであるリネゾリドは、MRSAやVREを含むグラム陽性菌に幅広く作用します。 リネゾリドは、経口投与により100％のバイオアベイラビリティを発揮するため、非経口投与から経口投与に切り替える際に用量を調整する必要はありません。 初期の報告では、リネゾリドは血小板減少症を引き起こす可能性が高いとされていました。 しかし、HAP（Hospital acquired pneumonia）データベース（n-1,019）の分析では、リネゾリドを使用しても、バンコマイシンと比較して血小板減少症の発症リスクは増加しないことが示されています。 特に骨髄抑制の既往がある場合は、毎週CBCをモニターすること。 通常の投与量は、600mg q12h P.O.およびCefdinirの静脈内投与です。 経口の第三世代セファロスポリンで、β-ラクタマーゼに対して非常に安定しています。 セフジニル300mg q12hは、セファレキシン500mg q6hと比較して、β-ラクタマーゼを産生する黄色ブドウ球菌に対する活性が高く、全体的に病原体除去率が高いことが発表されています。 通常は300mg q12hをP.O.します。 長時間作用型のキノロン系抗菌薬で、MSSA（MIC90中央値＝0.06mg/ml）およびB. fragilis（MIC90中央値＝1.0mg/ml）に有効です。 腎不全時には用量調整の必要はない。 他のキノロン系薬剤と同様に、モキシフロキサシンはQT間隔を延長することが示されています。 通常、400mg x 24h, P.O. および I.V. である。 まとめ 一般的なルールとして、抗生物質の選択は、ある状況下で発見されると予想される生物によって支配されるべきである。 培養結果に基づく抗生物質の変更や継続はできるだけ早く行い、長期にわたる経験的治療は避ける。 感受性がわかっている場合は、最も有効で毒性の低いナロースペクトルの薬剤を選択する。 Kosinski博士は、New York College of Podiatric Medicineの医学部の教授です。 Infectious Diseases Society of AmericaとAmerican Society for Microbiologyのメンバーでもあります。 CE Exam #113 以下の各質問に対する最適な回答を1つ選びなさい。 1. 次の抗生物質のうち、β-ラクタマーゼに感受性のあるものはどれか。 A) アモキシシリン B) アモキシシリン/クラブラン酸塩 C) チカルシリン/クラブラン酸塩 D) ピペラシリン/タゾバクタム 2. 次の抗生物質のうち、MRSAに有効なものはどれですか？ A) cephalexin B) linezolid C) amoxicilin/clavulanate D) imipenem/cilistatin 3.妊娠中の患者に処方するのに最も安全なのはどれですか？ A) バンコマイシン B) シプロフロキサシン C) セフディニール D) ミノサイクリン 4. 血液透析時に投与量の調整を必要としないのは次のうちどれですか？ A) モキシフロキサシン B) シプロフロキサシン C) カファレキシン D) アモキシシリン/クラブラン酸塩 5. 感染性心内膜炎のリスクが最も高いのは次の患者ですか？ A) 心臓ペースメーカーを装着した72歳の女性 B) 冠動脈バイパス手術の既往のある68歳の女性 C) 機能性心雑音を有する24歳の大学生 D) 僧帽弁置換術を受けた58歳の男性 6. 次のうち、長時間作用型のカルバペネムはどれですか？ A) linezolid B) ertapenem C) cefazolin D) cefdinir 7. 次のうち、オキサゾリジノン系抗生物質のメンバーはどれですか？ A)モキシフロキサシン B)エルタペネム C)セフジニル D)リネゾリド 8. 次のうち、経口の第三世代セファロスポリンはどれですか？ A)モキシフロキサシン B)エルタペネム C)セフジニル D)リネゾリド 9. ペニシリンにアレルギーのある患者に最も適切な選択はどれですか？ A) クリンダマイシン B) セファゾリン C) チカルシリン/クラブラン酸 D) イミペネム/チリスタチン 10. 次の薬剤のうち、QT 間隔を延長することが示されているものはどれか。 A) cefdinir B) cephalexin C) moxifloxacin D) linezolid 試験の提出に関する指示 次のページに掲載されている郵便料金支払い済みのカードに記入するか、www.podiatrytoday.com にログオンして電子的に回答してください。 60 日以内に、試験の合格または不合格が通知されます。 70％以上のスコアが合格となります。 試験に合格した参加者には、認定証が授与されます。 回答は公開日から12ヶ月以内に受け付けます。

参考文献 1. Joseph W, Kosinski M .Prophylaxis in Lower Extremity Infectious Diseases. Clinics in Podiatric Medicine and Surgery. Vol 13 No 4 Oct 1996. 2. AS, Taubert KA, Wilson W, Bolger AF, Bayer A, Ferrieri P, et al.Prevention of bacterial endocarditis（細菌性心内膜炎の予防）。 米国心臓協会による勧告。 JAMA 1997;277:1794-801. 3. Gilbert D, Moellering R, Sande M. The Sandford Guide to Antimicrobial Therapy. Antimicrobial Therapy Inc.33th edition. 2003. 4. リネゾリドは、院内肺炎患者の血小板減少のリスクを増加させない。 ポスター 2003年5月19日、アメリカ胸部学会B2。 5. Tack K, Littlejohn et.al, Cefdinir v Cephalexin for the Treatment of Skin and Skin-Structure Infections. Clinical Therapeutics（臨床治療学）。 20:2 1998 244-256. 6. Pickerill KE, Paladino JA, Schentag JJ. 6.Pickerill KE, Paladino JA, Schentag JJ., Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Parameters に基づく Fluoroquinolones の比較. Pharmacotherapy 20(4):417-428, 2000. 7. Robinson JL, Hameed T, Carr S. 抗生物質へのアレルギーが報告されている患者に対する抗生物質の選択の実践的側面。 Clin Infect Dis. 2002 Jul 1;35(1):26-31.

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