Inbreeding and risk of late-onset complex disease｜Journal of Medical Genetics

DISCUSSION

近親交配が生殖、小児死亡率、メンデル障害に与える影響はよく知られている。2,3 一方、遅発性疾患に対する近親交配の影響についてはほとんど発表されていない。 本研究では、公衆衛生上重要な遺伝的に複雑な複数の遅発性疾患に対する近親交配の重要な影響を示した。 これは、これらの疾患に対する重要な遺伝的影響は、多数の有害な劣性対立遺伝子によって媒介されているという我々の提案と一致しており、近親交配がホモ接合性の増加の結果として疾患リスクを高めることを示唆しています9。

所見の妥当性

これらの結果が偶然、バイアス、または交絡によって説明できるかどうかを検討することが重要です。

偶然

これが私たちの先験的な主要仮説であったという事実は、報告された統計的有意性のレベルと合わせて、これらの所見の説明としての偶然に強く反論しています。

バイアス

選択バイアスに関しては、病気の結果データを得ることができた480人は、1979年から81年までのオリジナルのコホートの一部でした。

測定バイアスに関しては、近親交配の有無によって疾患結果が異なっているとは考えていません。 標準的で明確な臨床基準が2人の医師によって採用され、彼らは個人の近親交配の状態については盲目でした。

交絡因子

さまざまな潜在的交絡因子（年齢、性別、喫煙状況、教育水準、一般的な食事、職業、身長、体重）を測定し、多変量解析でその影響を調整しました。

データの妥当性を支持する要因

データの妥当性を支持する要因はいくつかあります。 第二に、効果の全体的な強さは、バイアスや交絡を否定するものです。

遅発性疾患における近親交配効果の大きさ

疾患の有病率に対する近親交配効果の大きさは大きかった。 しかし、例えば、脳卒中と冠動脈疾患の有病率に対する効果は、Fが0.01増加すると拡張期血圧が2mmHg上昇するという我々の以前の報告と一致しており10、コホート研究と無作為化試験の両方で、拡張期血圧が5mmHg上昇すると、脳卒中のリスクが33％、虚血性心疾患のリスクが20％上昇することが示されている21。 この効果の大きさは、これまでに発表された血圧に対する近親交配の推定値のうち、他の分離集団で確認できた2つの推定値によって裏付けられています8,11

この大きな効果は、早期に選択される形質よりも遅発性の形質に対する近親交配の影響が大きいことを反映しているのかもしれません6,7。 また、環境変動が小さいことや、複数の系統で血縁関係にあるためにFが過小評価されていることも、これらの分離集団における近親交配効果の大きさに寄与している可能性がある8,11,15,22。

村落レベルでの生態学的分析（表2）では、てんかんと統合失調症の有病率に近親交配効果があることが示唆されたが、個人レベルでの分析を行うには結果事象が不十分であった。 近親交配の影響は，他の8つの疾患のうち7つの疾患で認められた。

遅発性疾患における近親交配効果のメカニズム

我々は、遅発性疾患の遺伝的要素は主に多数の遺伝子に存在する希少変異に起因するという共通疾患／希少変異（CD/RV）仮説を主張してきた9。 複雑な形質の遺伝的変異のかなりの部分が、突然変異と淘汰のバランスによって維持されている希少対立遺伝子によって引き起こされているという可能性は、より単純な生物における量的形質の遺伝学に関する広範な研究と一致しています7。最近の推定値24によると、各人は平均して500〜1200個のわずかに有害な突然変異を保持しており、そのほとんどは希少でヘテロ接合型で存在しています。 これらの変異の多くは、近親者ではホモ接合になり、それに応じて大きな効果を示すことが予想される。 我々は以前、ヒトの高血圧症の原因となる劣性遺伝子が数百個あると報告したが10、これは複雑で遺伝的に非常に変化しやすい血圧制御システムと一致しており、高血圧症の自然発症モデルや人為的な動物モデルの研究発表とも一致する25,26。

複数の異なる遅発性疾患の有病率に対する近親交配の効果が観察されたことは、ゲノム全体に多数の有害な劣性対立遺伝子が存在することと一致しています。 また、近親交配のより一般的な効果として、これらの遺伝子座でのホモ接合性の増加により、恒常性維持経路に小さな悪影響が蓄積され、それが累積的に疾患リスクを高めることも示唆された。 また、恒常性維持能力の低下は、多様な刺激に適切に対応する能力の低下につながると考えられる。 このことは、近親交配の動物に見られる生存率の低下が、管理された実験室環境よりも自然環境での方が大きいという最近の観察結果によって裏付けられています。 近親交配係数は、冠状動脈性心臓病、脳卒中、がん、うつ病、喘息、痛風、消化性潰瘍の有意な予測因子であり、集団帰属リスクは23％から48％の間であることが示された（表3）。 第二に、複雑な疾患感受性の劣性または部分劣性の性質はあまり強調されていない。 これらの要因は、個々の疾患感受性対立遺伝子の同定に影響を及ぼす。 もし疾患感受性が本当に多遺伝子性であるならば、遺伝的には単純だが寄与する量的形質（QT）あるいは疾患サブグループによって、「疾患」の表現型の複雑さを軽減する必要があることになる。 QT 分布が極端な値を示すもの、あるいは疾患の発症年齢が早いものは、大きな効果を持つ感受性対立遺伝子を持つ可能性が最も高く、したがって遺伝子同定の現実的な可能性を提供することになる。 遺伝的感受性のかなりの部分は、劣性または部分劣性の変異体に起因すると思われる。

公衆衛生上の意義

本研究で得られた母集団帰属リスクの推定値は、この集団で近親交配効果を示す疾患の発生率の23-48%が近親交配に起因することを示唆している。 我々は以前、この集団における高血圧発症率の36％が近親交配に起因することを報告した10。これらの推定値はこの集団に特有のものであり、他の集団では存在しないか、あるいはかなり小さい可能性がある。 しかしながら、近親交配は世界的に広く行われており、近親交配の影響は、異なる集団間で観察される疾患の有病率の違いの一部を説明する可能性がある。 近親婚は、二親等以内の血縁関係にある者同士の結婚と定義されており（その子孫のFは0.0156に相当）、控えめに見積もっても、全世界で28,100万人中1～10％、9億1,100万人中20～50％の割合で発生していると考えられています28,29。さらに、近親婚をしていない集団においても、近親交配の程度は過小評価されている可能性があります30。 したがって、公衆衛生上重要な晩発性障害に対する近親交配の世界的な影響は、医療経済的にも大きなものとなる可能性がある。 この効果は、血圧10やコレステロール8などの重要な生理学的形質に観察される近親交配効果によって媒介される可能性があり、31 世界的な疾病負担の最も重要な決定要因の2つであることが最近示されました。