JAK/STAT Pathway
メカニズム的には、JAK/STATシグナルは比較的単純で、いくつかの主要な構成要素しかありません。 サイトカイン、ホルモン、成長因子などの様々なリガンドとその受容体がJAK/STAT経路を刺激する。 細胞内での活性化は、リガンドの結合によって受容体サブユニットの多量体化が誘導されることで起こる。 Epo（エリスロポエチン）やGH（成長ホルモン）などのリガンドでは、受容体サブユニットはホモダイマーとして結合しているが、Ifns（インターフェロン）やIL（インターロイキン）などのリガンドでは、受容体サブユニットはヘテロマルチマーとして結合している。 シグナルが伝達されるためには、2つの受容体サブユニットの細胞質ドメインがJAKチロシンキナーゼと結合している必要がある。 リガンドを介した受容体の多量体化の際にJAKの活性化が起こるのは、2つのJAKが近接してトランスリン酸化されるためである。 活性化されたJAKは、続いて、受容体と主要な基質であるSTATの両方を含む標的をリン酸化します。 7種の哺乳類STATは、JAKによってリン酸化されるC末端付近に保存されたチロシン残基を持つ。 このリン酸化されたチロシンは、保存されたSH2ドメインとの相互作用により、STATの二量体化を可能にする。 異なるJAKとSTATは、異なるリガンドによって活性化される。 例えば、GH、Epo、Tpo（トロンボポエチン）などのホルモンは、一般的にJAK2やSTAT3、5の活性化を促します。 リン酸化されたSTATは、Importin Alpha-5（核タンパク質相互作用因子1とも呼ばれる）とRan核内輸送経路に依存したメカニズムで核内に入ります。 核内に入ると、二量体化したSTATは、特定の制御配列と結合し、標的遺伝子の転写を活性化または抑制する。 このように、JAK/STATカスケードは、細胞外のシグナルを転写反応に変換する直接的なメカニズムを提供する。 RTK（受容体チロシンキナーゼ）は一般的にRas/Raf/MEK/ERKシグナルを活性化するが、過剰に活性化されるとJAK/STAT経路を誘導することができる。
サイトカインとその受容体は、JAK/STAT経路の主要な活性化因子です。 Ifnsは、タイプIまたはタイプIIに分類されます。 タイプIのIfnsには、Ihn-Alpha、-Beta、-Omega、-Tauがあり、これらはすべて単量体である。タイプIIのIfnsは、二量体のIhn-Gammaのみである。 I型とII型のIfnはそれぞれ異なる受容体に結合し、重複するが異なる遺伝子を活性化する。 IfnはJAK/STAT経路の非常に重要な制御因子である。 Ifn-αBetaRは、IfnAR1とIfnAR2という2つのサブユニットから構成されており、Ifnの刺激によりヘテロ二量体を形成する。 これにより、2つのヤヌスファミリーのチロシンキナーゼであるJAK1とTYK2が活性化され、続いてSTAT1とSTAT2（Signal Transducers and Activators of Transcription）タンパク質がリン酸化される。 リン酸化されたSTATは、受容体ヘテロ二量体から解離し、IRF（Interferon Regulatory Factor-9）ファミリーの一員であるIRF9/p48と結合し、ISGF3（Interferon-Stimulated Transcription Factor-3）複合体として知られる三量体の主要インターフェロン遺伝子因子を形成する。 この複合体は核に移動し、シスエレメントであるISRE (Ifn-stimulated Response Element)に結合することで、いくつかのIfn-inducible遺伝子の転写を開始する。 一方、Ifn-Gammaがその受容体に結合すると、JAK1およびJAK2チロシンキナーゼのチロシンリン酸化が起こり、その結果、STAT1がリン酸化されるが、STAT2はリン酸化されない。 リン酸化されたSTAT1は、ホモ二量体化してGAF-AAF複合体を形成し、核に移行して、ほとんどのIfn-γ誘導遺伝子に存在するGASエレメントに結合する。
経路の主要な構成要素に加えて、JAK/STATシグナル伝達イベントの少なくともサブセットに寄与する他のエフェクタータンパク質が同定されている。 STAM(signal-transducing adapter molecules)は、保存されたVHSドメインとSH3ドメインを持つアダプター分子である。 STAM1とSTAM2Aは、一部のSTAMに存在する第3のドメインであるITAM（inducible tyrosine-based activation motif）に依存した方法で、JAK1-JAK3によってリン酸化される。 STAMは、よくわかっていないメカニズムで、Mycなどの特定の標的遺伝子の転写活性化を促進する。 JAK/STAT経路の活性化を促進する第二のアダプターは、WD40タンパク質であるSTATIP（STAT-Interacting Protein）である。 STATIPは、JAKおよびリン酸化されていないSTATの両方と結合することができ、おそらくJAKによるSTATのリン酸化を促進する足場としての役割を果たしている。 JAK/STATシグナルで機能する第三のクラスのアダプターは、SH2B/Lnk/APSファミリーである。 これらのタンパク質は、プレックストリンホモロジードメインとSH2ドメインの両方を含み、JAKのリン酸化の基質でもある。 SH2-BßとAPSはどちらもJAKと結合しますが、前者はJAK/STATシグナルを促進し、後者は阻害します。
JAK/STAT経路のエフェクターに加えて、3つの主要なクラスのネガティブレギュレーターがあります。
JAK/STAT経路のエフェクターに加えて、ネガティブレギュレーターには、SOCS（サイトカインシグナル伝達の抑制因子）、PIAS（活性化STATのタンパク質阻害因子）、PTP（タンパク質チロシンホスファターゼ）の3つの主要なクラスがあります。 最も単純なのはチロシンホスファターゼであり、JAKの活性を逆転させる。 最もよく知られているのはSHP-1である。 SHP-1には2つのSH2ドメインがあり、リン酸化されたJAKやリン酸化された受容体に結合して、これらの活性化されたシグナル分子の脱リン酸化を促進する。 CD45のような他のチロシンホスファターゼは、受容体のサブセットを介してJAK/STATシグナルを制御する役割を持っているようだ。 負の制御因子の第2のクラスはSOCSである。 SOCSタンパク質は、C末端にSH2ドメインとSOCSボックスを持つ、少なくとも8つのメンバーからなるファミリーである。 SOCSファミリーの特徴は、SOCSボックスであり、このボックスは、Elongin-B/C複合体との相互作用を媒介し、SOCSと関連する標的タンパク質であるJAKをプロテアソームタンパク質分解経路に結合させる。 SOCSボックスのNH2末端には、保存されたElongin-B/C結合モチーフ（BCボックス）があり、これがElongin-Cと結合し、さらにElongin-B、Cullinファミリーメンバー、RINGフィンガータンパク質Rbx-1からなる複合体と結合して、E3ユビキチンリガーゼとして機能する多タンパク質複合体を形成する。 E3ユビキチンリガーゼは、ATP依存性のユビキチン活性化酵素（E1）とユビキチン結合酵素（E2）とともに、近位のタンパク質にポリユビキチン鎖のタグを付ける働きをする。 ポリユビキチン化されたタンパク質は、プロテアソームによる分解の対象となる。 その後、ユビキチンはdUB（脱ユビキチン化酵素）によって再利用され、このサイクルが続く。 SOCSは、JAK/STAT回路の単純な負のフィードバックループを完成させる。活性化されたSTATがSOCS遺伝子の転写を刺激し、その結果、SOCSタンパク質がリン酸化されたJAKとその受容体に結合して経路をオフにする。 3つ目のネガティブレギュレーターは、PIASタンパク質である。 PIAS1、PIAS3、PIASx、PIASyである。 PIASタンパク質は、活性化されたSTAT二量体に結合し、DNAとの結合を阻害する。 PIASタンパク質がどのようなメカニズムで作用するのかは、まだ明らかになっていない。 しかし、PIASタンパク質は、E2コンジュゲートであるUbc9と結合し、RINGフィンガードメインを介してスモイル化を行うE3コンジュゲート活性を有することが最近明らかになった。
JAK/STATシグナル伝達のメカニズムは比較的単純であるが、経路の活性化がもたらす生物学的結果は、他のシグナル伝達経路との相互作用によって複雑になる。 JAK/STATシグナルはまた、SOCS3の転写活性化を介して間接的にRasシグナルを促進する。 SOCS3はRasシグナルの負の制御因子であるRasGAPに結合し、その活性を低下させることにより、Ras経路の活性化を促進する。 逆に、RTK経路の活性化は、少なくとも2つのメカニズムによってJAK/STATシグナルを促進する。 第一に、EGFRやPDGFRを含むいくつかのRTKの活性化は、おそらくSrcキナーゼによって、JAKに依存しないSTATのチロシンリン酸化をもたらす。 次に、RTK/Ras経路の刺激は、下流のMAPKの活性化を引き起こす。 MAPKは、ほとんどのSTATのC末端付近のセリンを特異的にリン酸化する。 さらに、活性化されたSTATの機能は、他のシグナル伝達経路で制御されているp300、CBP（CREB結合タンパク質）、BRCA1（Breast Cancer-1 Gene）、MCM5（Minichromosome Maintenance-5）などの他の転写因子や補因子との結合によって変化する。 JAKキナーゼは、STATを活性化するだけでなく、他のシグナル伝達/アダプタータンパク質をリン酸化し、JAKのシグナル伝達をMAPキナーゼなどの他の経路と結びつけます。 JAKまたはSTATは、他の受容体クラスを介したシグナル伝達にも参加することができます。 また、STATは、乳がん（腫瘍）、頭頸部がん（細胞株）、多発性骨髄腫、赤芽球性白血病、急性骨髄性白血病、EBV関連バーキットリンパ腫、ヘルペスウイルス・サルミリ依存性リンパ腫などの多くの疾患に関与しています.
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