Mechanism of Metformin: A Tale of Two Sites

メトホルミン（ジメチルビグアニド）は、2型糖尿病（T2D）の第一選択薬として、世界中のほとんどのガイドラインや勧告で取り上げられています。 メトホルミンの血糖降下作用は、主に肝グルコース産生の抑制によるものであることが知られており、したがって、メトホルミンの主な機能部位は肝臓であると推定されています。

メトホルミンは、経口投与される薬剤で、T2D患者、特に過体重や肥満の患者、腎機能が正常な患者の血糖値を下げるために用いられます。 メトホルミンは薬理学的にはビグアナイド系の抗糖尿病薬に分類されます。 ビグアナイド系薬剤の歴史は、中世ヨーロッパで糖尿病の治療にGalega officinalis（通称：ガレガ）が用いられたことに端を発します(2)。 ガレガの有効成分であるグアニジンは、ビグアナイド薬の合成に用いられる親化合物である。 1950年代後半に糖尿病治療薬として導入された3つの主要なビグアナイド系薬剤のうち、メトホルミン（図1A）は安全性に優れ、忍容性も良好である。 他の2つのビグアナイド系薬剤であるフェンホルミンとブホルミンは、乳酸アシドーシスの危険性と心臓疾患による死亡率の増加のため、1970年代初頭に使用が中止された。 メトホルミンを治療用量で使用した場合の乳酸アシドーシスの発生率はまれであり（10万患者年あたり3例以下）、非メトホルミン治療と比較しても大きくはない(3)。 メトホルミンの主な臨床的利点は、肝グルコース出力を特異的に低下させ、それに伴って末梢のインスリン感受性が改善されることと、心血管系の安全性が高いことですが、膵島のインスリン分泌を増加させず、体重を増加させず、低血糖の危険性もありません。

メトホルミンは50年以上前からT2D患者に広く処方されており、単剤でも他の経口糖尿病治療薬やインスリンとの併用でも安全かつ有効であることがわかっていますが、メトホルミンの作用機序は部分的にしか解明されておらず、依然として議論の余地があります。 哺乳類において、メトホルミンの経口バイオアベイラビリティは約50％であり、上部小腸（十二指腸および空腸）から吸収され(7)、その後、肝臓に送られ、本質的に結合せずに循環し、最終的に腎臓から排出される。 なお、メトホルミンは代謝されないため、体内での移動中は変化しません。 メトホルミンの単回治療投与（ヒトでは20mg/kg/day、マウスでは250mg/kg/day）後の肝臓での濃度は、門脈での濃度（40〜70μmol/L）の3〜5倍であり(3,8)、一般循環中のメトホルミンは10〜40μmol/Lである(8)。 メトホルミンの血糖降下作用は主に肝グルコース出力の抑制によるものであり、肝細胞内のメトホルミン濃度は血中よりもはるかに高いことから、メトホルミンの主な機能部位は肝臓であると推定されている。 実際、これまでのメトホルミン研究の大半は肝臓を対象としており、これまでに示唆されたメトホルミンの肝機序としては、レバーキナーゼB1を介したAMPKの活性化とエネルギーチャージの減少（9,10）、アデニルシクラーゼを阻害することによるグルカゴン誘導cAMP産生の抑制（11）。 ミトコンドリア電子伝達系のNADH-coenzyme Q oxidoreductase (complex I)を制限することによるAMP/ATP比の増加(12)（ただし、メトホルミンの濃度が約5 mmol/Lと高い場合）、さらに最近では、ミトコンドリアのグリセロリン酸デヒドロゲナーゼを阻害することによる酸化還元反応を介した乳酸およびグリセロール代謝のグルコースへの還元(13)などが挙げられます。

注目すべきは、吸収されずに残ったメトホルミンの約50％が小腸遠位部の腸粘膜に血漿の30〜300倍の濃度で蓄積され（14）、最終的には便とともに排出されることである。 しかし、ヒトにおけるメトホルミンの腸管作用については、動物実験では、グルコース吸収の遅延（15）、腸細胞による乳酸産生の増大（15）、グルカゴン様ペプチド1を含む消化管ホルモンやペプチドの分泌促進（16）、胆汁酸代謝（17）、腸内細菌叢の関与の可能性（18）など、いくつかの提案がなされているものの、いまだによくわかっていないのが現状である。 興味深いことに、Cabreiroら(19)は最近、メトホルミンが微生物の葉酸およびメチオニン代謝を変化させることによって、線虫の全身代謝を調節し、老化を遅らせることを明らかにした。これは、メトホルミンが、ヒトのような高等生物の全身代謝に影響を与える腸内細菌叢において重要な役割を果たしていることを示唆している。 今回、Finemanら(1)は、メトホルミンの主な作用がヒトの腸内にあることを示唆する臨床的証拠を提示した。 この報告では、メトホルミンの新しい製剤、すなわち、遅延放出型メトホルミン（Met DR）について述べている。 このメトホルミン錠剤は、塩酸メトホルミンの即時放出型コアに独自の腸溶性コートを施したもので、メトホルミンの吸収が非常に低い小腸遠位部以降でpHが6.5になるまでメトホルミンの放出を遅らせるように設計されている。 そのため、現在市販されているメトホルミン製剤のMet IR（即放性）やMet XR（徐放性）と比較して、バイオアベイラビリティーが大幅に低下することになり、腸内と血漿中のメトホルミン濃度のコントラストが顕著になると考えられる。

この仮説を検証するために、Finemanら(1)は2つの研究を行いました。 試験1は、20名の被験者（BMI 25-35kg/m2）を対象とした無作為化4期クロスオーバー薬物動態試験であり、無作為化された順序ですべての被験者が4つの治療法のそれぞれについて1日の投与を受けた。 500mg Met DR BID、1,000mg Met DR BID、1,000mg Met IR BID、および2,000mg Met XR QDの4種類の治療法をそれぞれ1日ずつ投与した。 治療は3～7日間のウォッシュアウト期間をおいて行われた。 血漿中のメトホルミン濃度は，36.5時間（標準的な5回の食事を含む）にわたって測定された。 薬物動態パラメータは，ノンコンパートメント解析を用いて決定した。 試験1は，1,000mg Met DR BIDと2,000mg Met XR QDの曲線下面積の25％以上の差を検出するために90％の検出力を持つように構成された。 試験2は、240名のT2D患者を対象に実施された第2相12週間無作為化プラセボ対照用量反応試験で、被験者は、プラセボまたは朝に600mg、800mg、1,000mgのMet DR QD、夕方に1,000mg、2,000mgのMet XR QDからなる6つの治療群に無作為に割り付けられました（正の参照）。 主要評価項目は投与4週目の空腹時血糖値（FPG）の変化であり、副次評価項目は投与4週目、8週目、12週目のFPGの変化であった。 それに伴い、空腹時のメトホルミン（1週目、2週目、3週目、4週目、8週目、12週目）および血漿HbA1cと乳酸値（12週目）も測定した。 1群40名のサンプルサイズで、少なくとも1つのMet DR群とプラセボ群の間で、4週目のFPG値の差を検出するためのパワーが約80％となった。 結果は予想通りであった（Fig.1BおよびC）。 試験1では、Met DR BIDのバイオアベイラビリティーは、Met IRおよびMet XRの1日投与後のバイオアベイラビリティーの約50％（1,000mg）であった。 試験2では、Met DRとMet XRはともに明確な用量反応を示し、Met DRのすべての治療法（600、800、1,000 mg QD）は、プラセボと比較して、統計的に有意で、臨床的に意義のある、12週間にわたるFPGの持続的な低下をもたらしただけでなく、血漿中のメトホルミン濃度はMet XRよりもはるかに低いにもかかわらず、Met XR（1,000 mg QD）よりも強いFPGの低下をもたらした。 その結果、Met DRはMet XRに比べてグルコース低下作用が約40％増加した（図1B）。 第3に、血漿中の乳酸値は、全群で正常範囲であったが、Met DR群では有意に低下した。 第4に、プラセボを減算したHbA1cの変化は、FPGの変化と一致していた。

Finemanら(1)の見解は重要である。なぜなら、腸に選択的に偏ったメトホルミン作用は、肝作用が支配的であると考えられている全身作用よりも実際にはさらに強いことを初めてヒトで証明し、腸がメトホルミン作用の主要な部位であることを概念的に示唆したからである。 この結果は明確でわかりやすく、ヒトにおけるメトホルミンの作用機序の理解だけでなく、例えば、現在の製剤（Met XR）の代わりに腸管放出型メトホルミン（Met DR）を使用するなど、今後の臨床におけるメトホルミン治療に大きな影響を与える可能性があります。 また、腎機能障害、心機能障害、肝機能障害、脱水症などの併発疾患など、メトホルミンによる乳酸アシドーシスの危険性を高める疾患を有する患者にとって、Met DRを用いてメトホルミンの低血漿曝露を実現することは、特に有用であると考えられる。 ここで述べた長所にもかかわらず、著者が認めているように、この論文にはまだ限界があります。 まず、Finemanらが実施した用量設定の有効性試験は、論文としては十分な期間と思われるが、短期間（12週間）であった。 将来の臨床応用のためには、Met DRの安全性、忍容性、副作用などをより精緻に検証するために、より長期の調査が必要である。 第二に、Met DRの顕著な効果のメカニズムは不明である。 腸の働きが全身にどのような影響を及ぼすのか。 また、メトホルミンの腸内メカニズムに肝臓が関与しているのか？ Finemanらが得た結果は、Met DRのバイオアベイラビリティが低いにもかかわらずゼロではないため、全身性の効果を否定することはできない。 実際、メトホルミンの作用には、ある値の全身曝露が必須である可能性が考えられる。 しかし、メトホルミンは静脈内投与によって腸管効果を除去してもなお作用する（13）ことから、メトホルミンの血糖降下作用には腸管効果がバイパスされている可能性がある。 しかし、Finemanら(1)は、新規の腸管放出型メトホルミンMet DRを開発し、少なくとも経口投与時には、メトホルミンの主要な作用がヒトの腸にあることを初めて示した。

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