Mechanisms of metformin action:

ビグアナイド系、ひいてはメトホルミンの前駆体化合物であるグアニジンに、生きた動物での血糖降下作用が発見されてから100年が経過した1。 この歴史的な研究において、渡辺1は、血糖降下剤の同定を目的としたのではなく、副甲状腺摘出手術を受けた動物のテタニー発生のメカニズムを解明することを目的とした。 渡辺1は、ウサギにグアニジンを投与すると、低血糖時に「テタニー様」の筋肉痛が起こることから、グアニジンがテタニーの病原因子であると結論づけた。 インスリンが発見される3年前に偶然発見されたグルコース低下剤以来、ビグアナイド系薬剤の作用機序は様々に提案されてきた。 しかし、最も広く使われている抗糖尿病薬であるメトホルミンの薬理作用の全体像は、時間の経過にもかかわらず、まだ明らかにされていません。

メトホルミンは、肝臓での糖新生を抑制することで、主な抗糖尿病作用を発揮すると考えられています2, 3。 現在までに、メトホルミンの2つの重要な分子標的が同定されていますが、いずれもミトコンドリアに局在しています（図1）2, 4。 メトホルミンは、ミトコンドリアの呼吸器系複合体Iの機能を阻害することで、ATPの産生効率が低下し、細胞内のアデノシン一リン酸（AMP）とアデノシン三リン酸（ATP）の比率が上昇します。 このAMP:ATP比の増加は、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）の活性化を誘発し、グルコン生成遺伝子の発現低下など、エネルギー代謝にさまざまな影響を与える2。 また、AMP濃度の上昇は、グルカゴン作用の重要なメディエーターであるアデニル酸シクラーゼ5の活性を阻害し、ひいては糖新生の抑制にもつながると考えられている。 メトホルミンのミトコンドリアにおける第2の標的は、ミトコンドリアのグリセロール-3-リン酸デヒドロゲナーゼ4であり、グリセロリン酸シャトルに重要な役割を果たしている。 細胞質とミトコンドリアの間のこの酸化還元シャトルは、糖新生反応におけるニコチンアミドアデニンジヌクレオチドのような生化学反応に必要な補酵素の酸化型を生成するために必要である。 メトホルミンは、ミトコンドリアのグリセロール-3-リン酸デヒドロゲナーゼの活性を阻害し、その結果、乳酸からピルビン酸への変換などの糖新生反応が抑制される4。 これらの生化学的所見とグルコースクランプ法による解析結果3から、メトホルミンの循環動態における主要な標的臓器は肝臓であることが明らかになりました。

経口投与されたメトホルミンの血中半減期は3～4時間と短く、臨床医が一般的に認識している血糖降下作用の持続時間とは一致しません。 一方、経口投与されたメトホルミンは、消化管内にかなり長い時間留まっており、この現象が、メトホルミンの血中半減期と臨床作用の見かけ上の時間経過の違いを説明すると考える研究者もいる。 1968年、Czyzykら6は、イヌにブチルビグアニド（ブホルミン）を投与すると、十二指腸に留置したカテーテルからブドウ糖を注入した際の血糖値の上昇が抑制され、小腸遠位部で回収される未吸収ブドウ糖の量が増加することを示した。 このことから、本剤の血糖降下作用だけでなく、抗肥満作用や消化器系の副作用についても、腸管からのグルコース吸収を抑制することで説明できるのではないかと考えられた。 メトホルミンの血糖降下作用の主要なメカニズムとして、腸からのグルコース吸収の阻害はもはや認められていないが、イメージング技術の進歩により、メトホルミンがヒト腸内のグルコース処理に影響を与えることが明らかになった。 その結果、グルコースの非代謝性誘導体である18F標識フルオロデオキシグルコースの大腸内での蓄積量が、メトホルミン投与後に顕著に増加することが、これまた偶然に発見されたのである（図2）7。 この結果は、メトホルミンが大腸でのグルコースの取り扱いに影響を与えていることを示唆している。

最近の臨床試験では、腸内に留まったメトホルミンがグルコース低下作用を発揮するという強い証拠が得られました。 この第2相試験では、米国や欧州の一部の国で販売されている徐放性メトホルミンと、新たに開発された遅延放出型メトホルミン（Met DR）8の両方の血中濃度と治療効果が測定されました。 Met DRは、腸内でゆっくりと放出され、腸の遠位空腸から結腸にかけて吸収されるように設計されています。 そのため、Met DRのバイオアベイラビリティは低く、その吸収率は徐放性メトホルミンの50％程度であるとされている。 しかし、Met DRの血糖値低下作用は、同量の徐放性メトホルミンと同等であることが確認されており、メトホルミンが血糖値を低下させるのは、循環器系での作用だけではなく、腸内での作用もあるという考えが支持された。

メトホルミンはどのようにしてこのような腸内作用を得るのでしょうか。 Ducaら9は、吸収前のメトホルミンが中枢神経系を介して腸内で作用することを示した。 ラットの十二指腸内腔に留置したカテーテルからメトホルミンを投与すると、十二指腸細胞のAMPKの活性化に伴って、肝のグルコース産生が著しく抑制された。 ドミナントネガティブ型のAMPKを十二指腸細胞に発現させたり、グルカゴン様ペプチド-1受容体のアンタゴニストやプロテインキナーゼAの阻害剤を投与したりすると、メトホルミンのグルコース産生に対する効果が阻害されたことから、この効果はAMPK-グルカゴン様ペプチド-1-プロテインキナーゼA経路を介したものであることが示唆された。 メトホルミンの消化管内投与による肝グルコース産生の抑制は、迷走神経の求心性枝や送出性枝によるシグナル伝達の阻害、あるいは迷走神経の中継核である孤路核の活動の抑制によっても阻止されたことから、メトホルミンの効果は、十二指腸-中枢神経系-肝臓の軸が介在し、迷走神経によって中継されていることが示唆された。 十二指腸のAMPKとグルカゴン様ペプチド-1のシグナル伝達との関係など、まだ解明されていない部分もあるが、今回の研究では、メトホルミンの作用における十二指腸の役割が明らかになった。 しかし、十二指腸ではMet DRがほとんど放出されないという結果は、メトホルミンの抗糖尿病作用が腸のより遠位部で発揮されることを示唆しています。

次世代デオキシリボ核酸シークエンスの応用により、腸内細菌叢がさまざまな生理現象、病理現象、薬理現象に重要な役割を果たしていることが明らかになりました。 いくつかの研究では、メトホルミンの作用と腸内細菌叢の変化との間に相関関係があることが示されていましたが、Wuら10による最近の研究では、両者の間に因果関係があることが証明されました。 この二重盲検無作為化対照臨床試験では、最近2型糖尿病と診断された治療歴のない人を対象に、メトホルミンまたはプラセボのいずれかを4ヵ月間投与したところ、メトホルミン投与によって腸内細菌叢が変化することがわかった。 この変化は、メトホルミンを投与したヒトやげっ歯類の腸内で増殖することが明らかになっているAkkermansia muciniphilaの存在量の増加や、Bifidobacterium adolescentisの増殖を促し、その程度は、糖化ヘモグロビン値の改善と相関していました。 腸内細菌叢が産生する短鎖脂肪酸は、宿主との生物学的相互作用を媒介すると考えられている。 メトホルミン投与により、短鎖脂肪酸の代謝に関連する遺伝子の発現が変化し、糞便中の短鎖脂肪酸濃度が上昇した。 さらに、Wuら10は、投与前および投与4カ月後のマウスの糞便を無菌マウスに移植し、メトホルミン投与マウスの糞便が移植先マウスの耐糖能を改善することを見出した。 どの細菌種のどのような機能がメトホルミンの作用に重要であるかはまだ不明であるが、本研究の結果は、腸内細菌叢の変化とメトホルミンのグルコース低下作用の間に強い因果関係が存在することを示している。 観察された腸内細菌叢の変化が、全身の代謝改善による二次的な影響ではなく、メトホルミンの直接的な作用によるものであることを確認するために、Wuら10は、メトホルミン存在下の「腸内シミュレーター」で、非投与被験者の糞便サンプルを培養した。 このex vivo実験により、メトホルミンが腸内環境で微生物の機能と増殖を直接調節することが確認されました。

メトホルミンのグルコース低下作用は、微生物叢を介して部分的に作用するという仮説は魅力的です。 大腸における18F標識フルオロデオキシグルコースの蓄積に対するメトホルミンの効果が、メトホルミンの投与を中止した3日後にも完全には消失していないという観察結果7は、この長時間持続する効果も腸内細菌叢の影響を受けている可能性を示唆している。 メトホルミンの有効性と安全性は60年以上の臨床実績により確立されていますが、まれに乳酸アシドーシスを発症する可能性があるため、使用が制限されることがあります。 多くの国のガイドラインやラベルでは、肺、心臓、肝臓、腎臓などの主要臓器に機能障害がある人や高齢者など、この重篤な副作用のリスクがある人にはメトホルミンを処方しないよう、医療従事者に警告している。 ミトコンドリア機能の阻害が乳酸の産生を増加させる可能性があることを考えると、乳酸アシドーシスは腸以外でのメトホルミンの作用に関係していると考えられる（図1）。 腸内でのメトホルミンの作用をさらに詳しく知ることで、腸内でのみ作用を発揮する新しい抗糖尿病薬を開発するための基礎となるかもしれない。 Buseら8が示唆しているように、そのような薬剤は、乳酸アシドーシスのリスクなしに、良好な臨床効果を有する可能性がある。