OMIM Entry – # 201475 – ACYL-CoA DEHYDROGENASE, VERY LONG-CHAIN, DEFICIENCY OF; ACADVLD

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超長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症は、染色体17p13上の超長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼをコードする遺伝子（ACADVL; 609575）のホモ接合または複合ヘテロ接合の突然変異によって引き起こされるため、このエントリーでは数字の記号（#）が使用されています。

ミトコンドリア脂肪酸β酸化の先天性エラーには、中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症（201450）、短鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症（201470）、超長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症があります。

VLCAD欠損症は臨床的に3つの型に分類されます。心筋症の発生率が高く、死亡率も高い重度の早期発症型、小児期に発症し、通常は低血糖症を伴い、より良好な転帰をとる中間型、成人期に発症し、孤立性の骨格筋病変、横紋筋融解、運動や絶食後のミオグロビン尿を伴うミオパシー型です（Andresen et al, 1999).

VLCAD欠損症が定義される前に長鎖アシル-CoA脱水素酵素(LCAD)欠損症と報告された患者は、後にVLCAD欠損症であることが判明しました(Strauss et al., 1995; Roe and Ding, 2001)。

Haleら(1985)は、幼少期にノンケトーシス性低血糖症と絶食に伴う心肺停止のエピソードを呈した3人の血縁関係のない子供を報告しました。 その他の特徴としては、肝機能障害、心機能障害、低身長が挙げられます。 血漿中の総カルニチン濃度は低かった。 この結果から、ミトコンドリアの脂肪酸酸化の欠陥が示唆された。 特異的なアッセイでは、長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼの活性は、線維芽細胞、白血球、肝臓で対照値の10％以下であった。 中鎖、短鎖、イソバレリルCoAデヒドロゲナーゼの活性は正常であった。 培養線維芽細胞では、中鎖脂肪酸と短鎖脂肪酸からのCO2発生は正常で、長鎖脂肪酸からのCO2発生は減少した。 中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症と同様に、尿中のジカルボン酸と比較的低い尿中β-ヒドロキシ酪酸レベルは、細胞質内の脂肪酸のオメガ酸化によって形成されたものである。 両親の酵素活性は中間レベルであり、常染色体劣性遺伝であることが示唆された。

Haleら(1985)は、Naylorら(1980)が報告した2人の兄弟の線維芽細胞でも長鎖脱水素酵素の欠損を示し、彼らの3人の患者と同様の特徴を示した。

Treemら(1991)は、罹患した乳児を記述し、その症例を過去に発表された7つの症例と比較しました。

Treemら(1991)は、患児を記述し、過去に発表された7例と比較しました。

Ribesら(1992)は、Riudorら(1986)が報告した患者のフォローアップ情報を提供しました。 この患者の線維芽細胞にはLCAD欠損症が認められ、低脂肪高炭水化物の頻回摂取、リボフラビン、カルニチンの投与により、発作の頻度と強度が減少した。 しかし、この患者は進行性の心肥大と持続的な肝脾腫を発症した。

Bertrtrisは、このような危機的状況の後、4.5歳で心肺停止に陥りました。

Bertrandら（1993）は、2歳の女児に脂肪酸酸化異常を伴う超長鎖アシル-CoA脱水素酵素の欠損を報告しました。

山口ら（1993）は、以前にLCAD欠損症と診断された3人の患者にVLCAD欠損症を確認した。

青山ら（1993）は、in vitroでパルミトイル-CoAデヒドロゲナーゼ活性が非常に低く、VLCADタンパク質に対する抗体に免疫反応が見られないことから、VLCAD欠損症の男性患者2名を報告した。 1人の患者は生後3ヶ月で低血糖症、肝細胞疾患、心筋症を呈した。 剖検では、重度の肝細胞障害と多くの組織に著しい脂質の蓄積が見られた。 もう一人の患者は、Tonsgardら（1991）によって長鎖脂肪酸酸化の原因不明の欠陥の例として報告され、生後4ヶ月で低血糖、肝細胞障害、心筋症を呈した。 臨床検査では、高アンモニア血症と尿中のアジピン酸およびセバシン酸の増加が認められた。 剖検時の顕微鏡検査では、多くの組織に脂質の蓄積が見られた。

Ogilvieら（1994）は、VLCADの21歳の男性を報告している。この男性は、5年間の運動誘発性の筋肉痛とミオグロビン尿を呈していた。 残存酵素活性はコントロール値の約10％であった。 この患者は、運動前または運動中に炭水化物のスナックを食べると、痛みの量を減らすことができました。

Aoyamaら（1995）は、ミトコンドリアのβ酸化の障害が疑われる26人の患者の皮膚線維芽細胞のVLCADタンパク質の欠損をイムノブロッティングで分析し、7つのサンプルにはVLCAD酵素が検出されないか、微量であった。 臨床的には、VLCAD欠損症の患者はすべて心疾患を呈し、そのうち少なくとも4人は肥大型心筋症を呈していた。 生化学的研究からは、7人の患者の欠損の原因となる変異の不均一性が示唆された。 青山ら（1995）が研究した7人の患者のうち6人は北米の白人で、1人はアジア人であった。 臨床的な異常の発症は生後4ヶ月以内で、75%が発症後2ヶ月以内に死亡し、すべての患者が肝機能障害と心疾患を抱えていました。

Fukaoら（2001）は、中程度の運動後に再発性の筋肉痛と血清クレアチンキナーゼの上昇を呈した14歳の日本人女子を報告しました。 彼女は、遺伝子解析により、ミオパシー型のVLCAD欠損症と診断されました（609575.0013; 609575.0014）。 この疾患の最初の臨床症状は6歳の時に現れました。 これまでに低血糖発作、肝機能障害、心筋症を発症したことはありませんでした。 In vitroでの機能発現試験の結果、変異タンパク質は温度に敏感で、30℃でも残存活性を維持することがわかった。 深尾ら（2001）は、両対立遺伝子に温度感受性の軽い突然変異があるため、この患者の症状は非常に軽度であると結論づけています。

Brownら（2014）は、VLCAD欠損症の子ども7人の神経心理学的評価を完全に行い、さらに1人の子どもの評価を部分的に行ったことを報告しています。 このグループには女性が2人、男性が6人いました。 IQは平均的なものから優れたものまで様々であった。 微細・粗大な運動能力の障害は認められませんでした。 1名は軽度の言語障害があり、2名は以前に言語療法を必要としていました。 言語記憶、注意力、実行機能はおおむね平均かそれ以上で、視覚記憶のスコアはおおむね平均以上でした。 1人の子どもは社会的スキルの障害があり、2人は行動上の問題があるとされました。 1人は自閉症スペクトラムの下位尺度で高い評価を受け、1人はASDと正式に診断されました。 Brownら（2014）は、VLCADの欠損は認知能力や運動能力に大きな影響を与えないと結論づけています。

Penaら（2016）は、米国の新生児スクリーニングでVLCAD欠損症と診断された人の初期転帰をレトロスペクティブに分析し、1歳から18歳までの52人のコホートにおける初期症状、診断、臨床転帰、治療について述べています。 母親の出生前の症状は報告されておらず、ほとんどの新生児は無症状のままでした。 心筋症はまれで，52例中2例で診断された． クレアチンキナーゼの上昇は一般的な所見であり、通常は幼児期（1～3歳）に初めて発症しました。 クレアチンキナーゼが上昇した14名のうち、11名が横紋筋融解症を発症しました。 診断評価にはいくつかの検査法が必要で、最も一般的なのは血漿アシルカルニチンプロファイルと分子検査であった。 線維芽細胞のアシルカルニチンプロファイル、白血球や線維芽細胞の酵素分析などの機能検査は、特徴のない突然変異が確認された場合、診断の補助として有用である。

Evansら（2016）は、オーストラリアのビクトリア州で新生児スクリーニングにより同定されたVLCAD欠損症の患者22人について報告しました。 患者は、無症状であれば5歳で緩和される低自然脂肪食で治療されましたが、身体活動の前後に中鎖トリグリセリド（MCT）オイルを補給することが全員に推奨されました。 すべての患者は脳症や低血糖のエピソードがなく順調でしたが、3人の患者は横紋筋融解を伴う、あるいは伴わない筋肉痛のエピソードがありました。

Onkenhoutら（2001）は、3種類のアシル-CoA脱水素酵素のうち、中鎖、超長鎖、複数（MADD; 231680）のいずれか1つが欠損している患者の死後に得られた肝臓、骨格筋、心臓の脂肪酸組成を測定しました。 複数の不飽和脂肪酸の増加は、トリグリセリド画分にのみ見られた。 遊離脂肪酸やリン脂質の画分では検出されなかった。 Onkenhoutら（2001）は、これらの疾患で蓄積する不飽和脂肪酸酸化の中間体は小胞体に輸送され、中性のグリセロ脂質にエステル化されると結論づけている。 蓄積のパターンはそれぞれの疾患に特徴的であり、死後組織の総脂質の脂肪酸分析は、突然死した患者のミトコンドリア脂肪酸酸化の欠陥を検出するための有用なツールとなる。

超長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼの欠損は常染色体劣性障害である(Strauss et al., 1995)。

Costaら(1996)は、セリアック病と長期にわたる栄養不良の2人の患者について、代謝分解の危機の際の尿中有機酸プロファイルが長鎖脂肪酸酸化障害で頻繁に観察されるものと類似していたことを報告しています。 1人目の患者は、生後3カ月で固形物を食べ始めて以来、嘔吐と体重増加不良の病歴を持つ女児であった。 臨床的には、成長不良、筋緊張低下、運動障害が見られた。 生後12か月でメタボリックスクリーニングを行ったところ，アミノ酸，プリン，ピリミジン，単糖類，オリゴ糖は正常であった。 尿中有機酸分析では，ジカルボン酸（DC）と3-ヒドロキシジカルボン酸（3OHDC）の排泄量が増加していたが，ケトン尿は認められなかった。 消化器系の問題からセリアック病が疑われた。 グルテンフリーの食事をしたところ，有機酸プロファイルは完全に正常化した。 2人目の患者は女児で、同様の臨床歴を示した。 生後12か月に採取した尿の有機酸分析では、低カリウム性ジカルボン酸尿症が認められた。 セリアック病と診断され、グルテンを含まない食事を導入したところ、有機酸プロファイルは完全に正常化しました。 Costaら(1996)は、低ケトン性ジカルボン酸尿を示すことも、尿中のDC酸と3OHDC酸の比率を分析することも、潜在的な脂肪酸酸化障害の信頼できる診断を証明するのに十分な根拠にはならないことを示した。

大橋ら（2004）は、骨格筋生検のVLCADタンパク質を免疫組織化学的に分析することにより、筋疾患型のVLCAD欠損症の患者13人を特定した。 生化学的解析により、13名の患者全員が酵素活性が低く、VLCADタンパク質の量が減少していることが確認された。 遺伝子解析では、13人全員がACADVL遺伝子に変異があることが確認されました。 大橋ら(2004)は、免疫組織化学的手法はVLCAD欠損症の有効な診断ツールであると結論づけています。

Coxら(1998)は、遺伝子解析(例えば609575.0012参照)によって確認されたVLCAD欠損症の5歳女児について述べています。 生後5ヶ月で重度の肥大型心筋症、肝腫大、脳症、低身長を呈して初診されました。 ブドウ糖とカルニチンの点滴による初期治療の後、中鎖トリグリセリド油とカルニチンを添加した低脂肪食を摂取し、絶食を避けることで患者は元気になりました。 心室肥大は1年で著しく改善し、認知機能も年齢相応に回復しました。 Coxら（1998）は、VLCAD欠損症は小児の心筋症の数少ない直接治療可能な原因の一つであるため、臨床的に認識することが重要であると強調した。

Pariniら(1998)は、VLCAD欠損症の5歳の少年について述べています。彼は5歳の時に、急性の重度の心筋および骨格筋の損傷、総ミオグロビン尿、正常血糖を呈していました。 それまで健康であった彼は、重度の急性下痢で入院しました。 その後6年間、1日5食、中鎖トリグリセリドを主な脂質源とし、1日の最後の食事の後に生のコーンスターチを摂取する治療によく反応しました。 1992年の初診時には、この患者は長鎖アシル-CoA欠乏症と考えられていました。

Djouadiら(2003, 2005)は、CPT2欠損症の原因であるCPT2遺伝子(600650)の軽度の変異を持つ細胞において、欠損した酵素を薬理学的に増強できることを発見しました。 これは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）のアゴニストとして作用し、高脂血症治療薬として広く用いられているベザフィブラートを細胞に投与することで実現した。 PPARが活性化されると、CTP2遺伝子の発現が上昇し、CPT2の残存酵素活性が上昇して、処理細胞の脂肪酸酸化（FAO）フラックスが補正される。 PPARシグナル伝達経路は、β酸化経路の多くの異なる酵素を制御していることから、このアプローチは他のFAO欠損にも拡張できるのではないかと考えられた。 Djouadiら（2005）は、VLCAD欠損線維芽細胞の小シリーズにおいて、ベザフィブラートの有益な効果を発見しました。

Gobin-Limballeら（2007）は、45の変異を持つ33のVLCAD欠損線維芽細胞株において、遺伝子型の機能としてベザフィブラートへの反応を調べました。 その結果、ミスセンス変異が酵素の合成、活性、定常状態のレベルに及ぼす影響は非常に多様であるにもかかわらず、変異したVLCAD遺伝子の発現を薬理学的に刺激することで、比較的多くの遺伝子型でβ酸化能力が向上することが示された。

血縁関係のないVLCAD欠損症の成人男性2名を対象に、Orngreenら(2007)は、ブドウ糖の静脈内投与も中鎖トリグリセリドの経口投与も運動耐容能に有益な効果をもたらさないことを明らかにしました。

青山ら（1995）は、VLCAD欠損症の患者2名の培養線維芽細胞において、ACADVL遺伝子に105bpの欠失を確認しました（609575.0001）。

血縁関係のない2人のVLCAD欠損症患者において、Straussら(1995)はACADVL遺伝子に突然変異を発見しました(609575.0002-609575.0004)。 この2人の患者はもともと長鎖アシル-CoA欠損症と診断されていました(Hale et al., 1985)。

Mathurら(1999)は、心筋症、非ケトン性低血糖症と肝機能障害、骨格筋症、または肝性脂肪症を伴う乳幼児期の突然死を持つ37人の子供のうち18人で、ACADVL遺伝子に21種類の異なる変異を確認しました。 小児の67％は、発症時に重度の拡張型または肥大型の心筋症を有していた。 7人の患者では、すべてのエクソンのダイレクトシークエンスにもかかわらず、1つの変異しか見つかりませんでした。 ミスセンス、フレームシフト、スプライスコンセンサス配列の変異に加えて、フレーム内欠失も認められた。 これらの変異の80％は心筋症と関連していた。 著者らは、幼児期の心筋症は、VLCAD欠損症の最も一般的な臨床表現型であると結論づけ、この疾患における顕著な対立遺伝子の不均一性を強調しました。

Penaら（2016）が報告したVLCAD欠損症の患者52人のうち、46人について分子検査が可能であった。 このうち44人には2つの変異が確認され、残りの2人には1つの変異しか確認されませんでした。 ほとんど（46人中38人、83％）が複合ヘテロ接合であり、報告された50種類の対立遺伝子のうち、26種類が新規であった。 Evansら（2016）は、オーストラリアのビクトリア州で確認されたVLCAD欠損症の患者22人のうち、5つの新規変異を報告しました。

Andresenら（1999）は54人のVLCAD患者を調査しましたが、そのうちの数人は以前に報告されていました。 25名の患者は重度の小児型で、そのうち75%は生後3日以内に発症した。 これらの患者は、心筋症（92％）、肝腫大（80％）、筋緊張低下（52％）、早期死亡（80％）を示した。 21名の患者は、4歳までに発症する軽度の小児型であった。 このグループの臨床的特徴は、心筋症（19％）、肝腫大（62％）、横紋筋融解症またはミオグロビン尿（14％）、筋緊張低下（62％）、低カリウム性低血糖症（76％）であった。 8名の患者は、13歳以降に発症した筋原性成人型であった。 これらの患者は全員が横紋筋融解症またはミオグロビン尿を呈していたが、心筋症は13％のみ、低緊張症は13％のみであった。 遺伝子型の解析により、全体で58種類のACADVLの変異が確認された。 重度の小児型VLCADの患者では、大部分（71％）の変異対立遺伝子がヌルであったのに対し、軽度の小児型および成人型VLCADの患者では、大部分（それぞれ82％と93％）の対立遺伝子が何らかの残存酵素活性をもたらすことが予測されました。

Gregersenら(2001)は、VLCAD、MCAD、SCADの遺伝子型と表現型の関係についての現在の理解をレビューしました。 彼らは、変異型の構造的な意味合いと、分子シャペロンと細胞内プロテアーゼからなるミトコンドリアのタンパク質品質管理システムの調整効果の両方について議論した。 この3つの遺伝子の病気の原因となる突然変異のような一遺伝子の影響が、他の遺伝子の変異によって変化する可能性があることがわかったことで、さらに多くの遺伝子変異のプロファイル分析が必要になりました。 彼らは、チップ技術のような突然変異検出システムの急速な発展が、そのようなプロファイル分析を実現可能にしたと述べています。

Kellyら(1991)は、ACADL遺伝子の変異(gln303-to-lys; Q303K)が、血縁関係のない3人のLCAD欠損症の患者で確認されたことを報告しました。