PMC

Discussion

我々は、血糖コントロールに伴う神経障害が急性に発症した患者の最大規模のケースシリーズと、自律神経症状、自律神経テスト、皮膚神経、付随する微小血管合併症、および縦断的なフォローアップに関する初めての詳細な分析を報告する。 我々のデータによると、治療により発症したニューロパシーは、歴史的に血糖コントロールが不良であった人において、急速かつ持続的な血糖調節を行った後の激しい痛み、自律神経障害、無髄神経線維の損傷を特徴とする可逆的な障害である。 すべての被験者は、何ヶ月も糖質制限を継続した後、痛みの改善を報告し、特に1型糖尿病の被験者は、自律神経症状、自律神経テスト、神経線維密度が改善しました。 このデータは、無髄および軽髄の神経線維のびまん性の損傷を示唆しており、これはグルコースコントロールの急速な改善と時間的に関連している。

このコホートの痛みは、糖尿病に伴う全身性有痛性多発神経炎の被験者で観察されたものとは異なっていました。

このコホートの痛みは、糖尿病に伴う全身性疼痛ポリニューロパチーの患者とは異なっていました。第一に、痛みはより重く、治療介入に対してより抵抗性でした。 第二に、すべての被験者が急激な血糖コントロール後6週間以内に疼痛を発症した。 第3に、大多数の患者では痛みは左右対称で長さに依存していたが、1型糖尿病患者の3分の1は全身性の痛みを訴えていた。

急性痛覚神経障害の多くの報告とは異なり、私たちのコホートでは、糖尿病性神経障害性悪液質の患者はいませんでした。 また、2型糖尿病の男性患者1名のみが、血糖値のコントロールを改善するために意図的にダイエットを行い、大幅な体重減少を報告しました。 1型糖尿病の女性7人全員に、糖尿病性食欲不振の既往があった。 これらの女性は、体重減少を誘導するために、意図的にインスリンを控えていた（ほとんどの場合、思春期に）。 体重減少は、急性有痛性神経障害の発症に少なくとも6カ月、平均してほぼ6年先行していた。 これまでの糖尿病性食欲不振の報告では、体重減少に伴って疼痛が発症するとされていましたが、今回の被験者では、疼痛を伴う体重減少の報告はありませんでした。 さらに、糖尿病性神経因性悪液質5やその他の治療誘発性神経因性障害4の報告では、症状が体重減少の頂点に達し、体重増加により解消されたのとは対照的に、これらの女性では体重増加後に痛みが生じた。

治療誘発性ニューロパチーを持つすべての人は、検査で自律神経障害の証拠があり、全身性の糖尿病性末梢神経障害を持つ患者よりも有病率が高く、重篤な自律神経障害の症状を示しました21。 例えば、私たちのコホートの69％は収縮期血圧が> 20mmHgに低下していました（1型78％、2型43％）。 一方、ロチェスターで行われた全身性神経障害の集団研究では、> 20mmHgの血圧低下は、1型で22.9%、2型で16.2%であった。

自律神経失調症の症状は、特に起立性不耐症と胃腸機能の症状に関して、1型糖尿病の被験者でより多く見られ、より重症であった。 頻尿、夜間頻尿、無汗症は2型糖尿病患者でより頻繁に報告されましたが、この増加が年齢や性別の違いによるものかどうかは不明です。

また、すべての被験者は厳格なコントロールの後、1年以内に網膜症の悪化が見られました。 この観察結果は、1型および2型糖尿病患者において、インスリンによる集中治療を開始した直後に予期せぬ網膜症の悪化が生じたという過去の報告と一致しています。 網膜症の早期悪化の原因は、A1Cが1％ポイント低下するごとに増加しています22。 糖尿病網膜症の発症には、分裂促進サイトカインである血管内皮増殖因子（VEGF）、インスリン増殖因子（IGF）、IL-6、IL-8、TNF-αなどのサイトカインや栄養因子が関与していると言われています。 23-25

同様に、この急性治療誘発性神経障害の根本的な病態生理は分かっていません。 提案されているメカニズムとしては、骨膜上動脈-静脈シャントの発生による骨膜内虚血、急激なグルコース遮断によるアポトーシス2、微小血管神経細胞の損傷をもたらす再発性低血糖症26、再生神経線維による異所性疼痛19、再生軸索新芽の異所性発火19（チャネルまたは受容体のアップレギュレーションによる可能性が高い）、動静脈シャントの開通によるインスリンによる骨膜内酸素濃度の低下などが挙げられる2。 ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラットの神経は、このインスリンの低酸素作用に対して抵抗性があるように見えますが、高血糖をコントロールすると、この抵抗性が再び現れます29。

最近、私たちや他の研究者は、実験的な低血糖症に関連して、炎症性サイトカインの増加を観察しました31。

我々や他の研究者は、実験的低血糖症に伴う炎症性サイトカインの増加を認めています。32 インターロイキン-1β、インターロイキン-6、腫瘍壊死因子-αなどのサイトカインレベルの上昇は、痛みを伴う神経障害と関連しています。 37, 38 ミクログリアの活性化は、ヒトや前臨床の糖尿病性網膜症モデルに見られるほか、前臨床の神経因性疼痛モデルでは、ミクログリアの活性化とそれに伴うサイトカインやケモカインの上昇が神経因性疼痛の発生と維持に寄与していることが示唆されています39, 40。

腓腹筋の生検は、4つの異なる研究で8人の患者で報告されており、その結果、有髄線維の様々な損失、急性軸索変性、および再生した有髄線維のいくつかのクラスターが認められました,4-6, 13。

我々の研究で皮膚生検を行った8人の被験者のうち、全員が遠位脚部の神経線維密度が境界域または異常であった。

皮膚生検を受けた8名のうち、遠位脚部の神経線維密度は全員が境界域か異常で、小さな神経線維に大きな膨らみがあるなどの形態的な異常が数名に見られた（補足図2）。 近位部でのIENFDの低下は、痛みの分布がより広範囲に及ぶ人に見られる傾向があったが、すべてのケースではなかった。 近位部に痛みがあり、大腿部遠位部および近位部のIENFDが正常であった人は、より顕著な神経線維の膨らみを持っていた。 我々や他の研究者は、大きな神経線維の腫れは表皮内神経線維密度の低下と関連すると報告している。 これらのデータは、神経損傷の刺激が取り除かれた場合、神経線維の腫れは必ずしも表皮内神経線維密度の低下を意味するものではないことを示唆している。 グルコースコントロールが改善した18ヵ月後には、痛み、症状、自律神経機能のテスト、IENFDの改善が見られました。 2型糖尿病の人の改善は、1型糖尿病の人ほど顕著ではありませんでした。 これらのグループの違いを説明するには、いくつかの要因がある。 具体的には、1型糖尿病患者は、2型糖尿病患者（A1C平均8.1）と比較して、年齢が若く、糖尿病性多発神経障害の危険因子として知られる高脂血症や高血圧症などの併存疾患が少なく、最終的にグルコースコントロールが良好であった（A1C平均6.3）。 それにもかかわらず、2型糖尿病の患者でも痛みは大幅に改善されました。 私たちは、歴史的な用語である「インスリン神経炎」よりも、「治療により誘発される神経障害」の方が、この疾患をより正確に捉えていると考えています

。