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DISCUSSION

食欲減退は、今回の研究で最も頻繁に検出されたメチルフェニデートの副作用であった。 今回の研究では、メチルフェニデート投与中に食欲減退を報告した人は、全体の約4分の3（74.3％）またはその親であった。 これに関連して、小児を対象とした短時間作用型メチルフェニデートのプラセボ対照無作為化試験のメタアナリシスでは、食欲減退が最も少ない有害事象とされており（4）、次いで不眠症とされています（7）。 メチルフェニデートの頻度が異なるのは、投与量との関係が考えられます。 メチルフェニデートによる食欲減退は、主に軽度で、用量依存性があり、時間の経過とともに解消される可能性があります。

これまでの研究やレビューで、睡眠障害はメチルフェニデートなどの覚せい剤の一般的な副作用であることが示されています。

これまでの研究やレビューでは、睡眠障害はメチルフェニデートのような覚せい剤の一般的な副作用であることが示されています。 親からの報告によると、メチルフェニデートを投与されたADHDの子どもでは、未治療の人に比べて睡眠障害が約3倍多く見られます。 一方で、睡眠異常は小児期のADHDに内在するものである可能性があり、覚せい剤による治療は睡眠障害の臨床的改善と関連しているとさえ言われています。 このような状態でメチルフェニデートによる睡眠障害をADHDの本質的な特徴と区別することは難しいかもしれません。 メチルフェニデートによる睡眠障害は、一般的に用量に関連し、一過性のものです。 この点について、例えばEfronらは、短期および長期の覚せい剤使用が、それぞれ70％および29％の人の睡眠異常と関連していることを示唆しています。 今回の調査対象者における睡眠障害の割合は47.2％であった。 メチルフェニデート関連の睡眠異常の頻度の違いは、メチルフェニデートの投与量や治療期間、副作用の検出方法（親や自己申告と睡眠ポリグラフ）など様々な原因によるものと考えられます。

メチルフェニデート投与前にてんかんの既往歴があったのは全体の11.2％でしたが、メチルフェニデート投与中にてんかんが悪化したことは、脳波モニタリングや患者・保護者からの聴取では確認できませんでした。 メチルフェニデートは、発作閾値を低下させ、発作の発生を促進することが示されており、覚せい剤治療を受けているADHDの子どもたちの発作発生率は、一般の子どもたちに比べて2倍以上と推定されています。 一方で、ADHDの子どもの6.1%から30.1%に脳波異常が見られました。 てんかんがコントロールされているADHD患者に覚醒剤を投与しても安全であるという公正な証拠がある。 この点について、Gucuyenerらは、ベースラインの脳波異常とてんかんをそれぞれ持つ患者において、メチルフェニデートは発作エピソードがなく、平均発作頻度に変化がなく、ADHDのコントロールに有効であると報告しています。

今回の調査では、3分の1以上（35.7%）の人がメチルフェニデート投与中に軽度のチックまたは不随意運動の繰り返しを経験しました。 これらの運動障害を緩和するために、メチルフェニデートの減量、中止、薬剤の追加を行ったものはありませんでした。 覚せい剤は、用量依存的にチックを誘発または悪化させる可能性があります。 約65の報告例において、刺激剤はチックの重症度を悪化させる。 レトロスペクティブなケースレビューがこの所見を支持している。 しかし、睡眠異常やてんかんと同様に、ADHDの子どもの約20％には、慢性的なチック障害が潜在しています。 さらに、最近の研究では、覚せい剤によるチックや運動障害のほとんどは軽度で一過性のものであり、覚せい剤によるADHD治療のメリットは、チックや不随意運動を繰り返すようになる潜在的なリスクをかなり上回ることが示唆されています。

メチルフェニデートの心血管系関連の副作用は、4分の1近く（22.9％）の患者に認められた軽度の動悸のみでした。 また、メチルフェニデート投与中に臨床的に重要な不整脈や高血圧が発生したという記録はありませんでした。 なお、本研究の対象者には心血管疾患の基礎疾患がないことが確認されました。 今回の結果と同様に、メチルフェニデートのほとんどのプラセボ対照二重盲検試験では、基礎となる心血管疾患がない場合、小児において心血管の観点から安全であることが示されています。 メチルフェニデートの投与を受けた患者は、平均して脈拍数が1～6bpm、血圧が3～4mmHgのわずかな上昇を示すことがあります。 しかし、1992年1月から2005年2月の間に、メチルフェニデート投与中に突然死した症例が18件（小児14件、成人4件）、米国食品医薬品局（FDA）の有害事象報告システムに報告されました。 そのため、FDAはメチルフェニデートの心臓リスクに関する枠付き警告を追加し、治療開始前に患者およびその家族から心血管疾患の病歴（特に突然死と心室性不整脈について）を慎重に聴取することを強調しました。 また、ベースラインの心電図のスクリーニングも推奨されていますが、必須ではありません。

我々のコホートで確認されたメチルフェニデートの皮膚科的副作用は、四肢の冷感（21.13%）、発汗量の増加（11.27%）、皮膚の発疹（痒みを伴わない発疹）、脱毛（4.23%）、ニキビ（1.41%）でした。 これらの副作用に対して、減量、投薬の中止、支持療法などの措置はとられなかった。 また，メーカーが提供した製品カタログには，発疹や蕁麻疹などの皮膚反応が，その頻度を示すことなく記載されていた。 SyedとMooreは、メチルフェニデートの影響が疑われる末梢血管障害の4例を報告しています。 メチルフェニデート関連の皮疹が少なくとも3例（2例は陰嚢に発症）報告されています。 これらは休薬または減感作により対処されました。 メチルフェニデートに起因する可逆的かつ一時的な脱毛も報告されています。 我々の知る限り、メチルフェニデート関連のニキビが発生した事例は、関連する科学文献に記載されていません。 2人の患者にニキビが残っているにもかかわらず、医師は最適な治療効果を得るためにメチルフェニデートの投与を継続することを希望しました。 ノルエピネフリンやドーパミンの神経伝達物質に影響を与える薬剤は、発汗異常を引き起こす可能性があります。 例えば、イミプラミン、ノルトリプチリン、アミトリプチリンなどの三環系抗うつ薬は、末梢のアドレナリン受容体を刺激することにより、服用者の最大14％に多汗症を引き起こす可能性があるとされています。 文献では特に言及されていませんが、ノルエピネフリンとドーパミンの再取り込み阻害剤であるメチルフェニデートでも多汗症を引き起こす可能性があります。

メチルフェニデート関連の副作用は、1つの頭痛を除き、すべてHartwigスケールの軽度レベル1および2に分類されました。 また、WHOの定義に基づく重篤なADRは検出されませんでした。 また、WHOの定義に基づく重篤なADRは検出されず、これは臨床現場で日常的に観察されているものと一致しています。 メチルフェニデートで重篤な副作用が発生することは非常に稀です。 しかし、MerkelとKuchibhatlaがADHDにおける覚せい剤治療の安全性に関するレビューで指摘しているように、サンプルサイズが小さいこと、追跡期間が短いこと、ADRを検出するのが難しいことなどから、心臓合併症などのメチルフェニデートの重篤で重度の副作用は、過少に報告され、過小評価されている可能性があります。 今回検出されたADRは、Schumock and Thorntonの質問票の7つの質問項目（不適切な投与量・投与間隔、薬剤アレルギーや副作用の既往歴、薬物間相互作用の可能性の有無など）がすべて否定的な回答であったため、すべて予防不可能と判断されました。 これまでにメチルフェニデートの副作用の予防可能性、重症度、深刻度について検討した臨床研究は発表されていません。

今回の研究結果では、メチルフェニデート治療を受けているADHD児の全員（100％）が少なくとも1つのADRを発症していました。 メチルフェニデート投与者の多くの器官系が副作用に関与していました。 メチルフェニデート関連の副作用としては、食欲不振、神経過敏、不眠が最も多く見られました。 また、メチルフェニデート服用後にニキビが発生した症例が2例ありましたが、これは関連文献には報告されていません。 メチルフェニデート関連の副作用は、1件の頭痛を除き、いずれも軽度に分類されました。 予防可能な重篤なADRは認められなかった。 今回の予備的データは、特にイランのADHD患者を対象としたメチルフェニデートの安全性に関するデータベースを構築するために利用できるでしょう。