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フィラデルフィア陽性（Ph+）慢性骨髄性白血病（CML）は、染色体転座t(9;22) (q22;q11)によってBCR-ABL1融合遺伝子が生じることが特徴のクローン性骨髄増殖性疾患である。 BCR-ABL1融合タンパク質(p210)は、造血幹細胞の白血病化を促進する構成的に活性化されたチロシンキナーゼであり、初期の慢性期(CP)から芽球期(BP)へと病気を進行させ、病気の経過を致命的にします。

この1世紀の間に、CMLの治療は、観察のみから化学療法（主にブスルファンとヒドロキシレア）へ、同種幹細胞移植（allo-SCT）やインターフェロンα（IFNα）からチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）へと移行し、最終的に2000年に導入されました。

長年にわたって行われてきた数え切れないほどの臨床的・生物学的研究から得られた主な教訓は、CMLの治癒はPh+クローンの消滅によってのみ可能であるということです。このことは、細胞遺伝学（染色体バンディング分析（CBA）または蛍光in-situハイブリダイゼーション（FISH））またはリアルタイム定量逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-qPCR）によって検出・監視することができます。

1980年代から1990年代の変わり目に、allo-SCTとIFNαによって、Ph+クローンが減少し、CBAによるPh+メタフェースの消失を意味する完全細胞遺伝学的反応（CCyR）が達成されることが証明されましたが、これは少数の患者にしか起こりませんでした。 この結果、BPへの進行率が低下し、生存期間が大幅に延長されました。 しかし、その効果は、CPでの移植に適した若年層（<50歳）のCML患者の10％以下、CCyRを達成したIFN治療患者の10～15％以下に限られていました。

Ph+クローンの根絶の可能性を示す証拠は大きな成功を収めましたが、CML患者の全体的な利益は限定的でした。

同じ年に、CMLの予後に関する多くの研究が行われました。

病気が進行するリスクは、新たに診断されたすべての患者に共通しているわけではなく、移植による治療の強化や新しい治療法のテストは、病気のリスクが高い患者や、早期の芽球形質転換を予測できる負の予後因子を持つ患者に主に行われなければなりませんでした。

1980年代に作成されたSokalスコアは、診断時の病気の進行リスクを定義するための基準となっています。 このSokalスコアは、IFNα療法を受ける予定の患者向けに作成・適応されたEuroスコアや、最近ではTKIを受ける患者向けのEUTOSスコアと対になっていますが、置き換えられてはいません。 EUTOSスコアは、単純な臨床的・血液学的パラメータ（年齢、脾臓の大きさ、血小板数、芽球数）に基づいていますが、治療戦略を立案するための基本的なツールとして、現在も使用されています。

ここ数十年、CMLの発症および進行の分子メカニズムを解明するために、多くの生物学的研究が行われてきました。 これらの研究結果は、p210チロシンキナーゼタンパク質が、細胞増殖、アポトーシス、接着、ゲノムの不安定性を変化させることにより、Ph+造血前駆細胞の白血病化を促進する方法と理由を理解するための基礎となりました。

2000年代に入ってからのTKIの登場は、CMLの運命を大きく変えました。前者はイマチニブ（IM）、後者はニロチニブ（NIL）、ダサチニブ（DAS）、ボスチニブ（BOS）で、病変の芽生えを防ぎ、生存期間を大幅に延長できることがわかったからです。

いくつかの批判がありますが、その中でも最も関連性が高いのは、コンプライアンス、毒性、コストの観点から、TKIによる長期治療の持続性です。

CMLの年齢中央値は60歳なので、約50%の患者は若く、平均余命は25-30年です。

CMLの年齢中央値は60歳なので、約50％の患者さんは若く、平均余命は25～30年です。 残りの50％のCML患者は、60歳以上の高齢者です。

これらの疑問は、臨床的にも社会的にも重要です。なぜなら、CMLの発症率は加齢とともに進行することが知られており、今後数年間で、高齢者集団におけるCMLの有病率は2〜3倍に増加すると予想されているからです。

さらに、TKIの年間治療費が10,000〜42,000ユーロであることを考えると、国民医療制度が長年にわたって維持しなければならない莫大な金額を容易に理解することができます

残念ながら、IMも、より強力な第二世代のTKI（NILやDASなど）も、CMLの発症を抑えることはできません。

残念ながら、IMも、より強力な第2世代TKI（NILやDASなど）も、Ph+白血病幹細胞（Ph+ LSC）を根絶することはできず、この病気の「生物学的治癒」を可能にすることはできません。 しかし、限られた数の患者が、治療を中止できるほど低い分子レベルの最小残存病変を達成できるという観察結果から、「操作的治癒」を得る可能性が出てきており、無治療寛解（TFR）をCML治療の目標として検討しています。

最新のCML管理に関する勧告では、治療中止（TD）を達成し、TFRを維持することが強調されていますが、同時に、TFRが費用対効果の高い戦略であり、すべてのCML患者に適しているかどうかは明らかになっていません。

いくつかの試験では、IM、NIL、DASを投与された75歳までの数百人の患者が、深い分子応答（≥MR4.0、BCR-ABL1転写レベルが標準化されたベースラインから4log減少と定義）と持続的な分子応答（DMR）を達成した後、TDに選択されています。

しかし、現在のTKI中止戦略は、「深い」および「耐久性のある」MRの定義が不確かで不正確であり、したがって患者の選択が信頼できないため、最適とみなされるにはまだほど遠いものです。

末梢血中のBCR-ABL1転写レベルをRT-qPCRで分子レベルで測定してDMRを評価することは、患者にTKIの中止を指示するために必要ですが、意外にも、DMRの深さや期間とTFR維持率との間には緊密な相関関係は存在しません。 その理由は、RT-qPCRの本質的な限界にあると考えられます。主に、標的（BCR-ABL1転写産物）の低レベルの定量化における精度の欠如からなります。 したがって、治療を中止する患者の大部分は、RT-qPCRによってBCR-ABL1転写産物が検出されなかった患者の中から選ばれることが望ましい。 このような厳しい選択にもかかわらず、RT-qPCRでMRが検出されなかった患者の50～60％が、治療中止後1年以内にMMRを喪失しています。 したがって、TDおよびTFRポリシーの恩恵を受けられるのは、全CML患者の15％～25％以下に限られる。

たとえDMRを達成した患者の50％以下（CML患者全体の25％以下）がTKI中止後もTFRを維持したとしても、この方針はここ数年の間に一般的な臨床実践となっています。

現在、1回目のTFRに失敗した患者を対象に、より強力なTKIや、作用機序の異なる新薬を含む実験的な併用療法を用いて、2回目のTFRに挑戦する試験がいくつか行われています。 2回目のTFRを得ることを目的としたこれらの探索的な研究は、1回目のTFR戦略が非常に魅力的ではあるが、ほとんど破綻していることを示唆しています。

TKIの中止を余儀なくされている患者を見てみると、DMRを得るために、TFR戦略を若年層に残し、より強力な第2世代のTKIをファーストラインで使用する傾向があります。 しかし、最近、TFR戦略の適応が再検討され、第2世代TKIの使用は費用対効果が低いと考えられるようになってきました。 後者を考慮すると、年齢やTKIの種類にかかわらず、すべてのCML患者にTFR戦略を実施することには疑問が残ります。 ほとんどすべての疾患において、年齢はケアを提供しなければならないときの最も重要な要因の一つであり、若年者と高齢者ではしばしば目標が大きく異なります。

ここ数年、TD以外の戦略が検討されてきましたが、それはTKIの間欠投与です。 この戦略は、イタリアで行われた2つの前向き多施設試験、INTERIM第2相試験と、現在進行中のOPTkIMA第3相試験で実施されました。 INTERIM試験では、高齢者（>65歳）のMR3.0/MR4.0の長期投与（>2年）の患者に対して、IMを1ヶ月間投与し、1ヶ月間は投与しないという間欠的な投与を行いました。 2つ目の試験では、IM、NIL、DASのいずれかを無作為化した第III相試験（固定群：1ヶ月間投与して1ヶ月間休薬、進行群：1年目は1ヶ月間投与して1ヶ月間休薬、2年目は1ヶ月間投与して2ヶ月間休薬、3年目は1ヶ月間投与して3ヶ月間休薬）で、段階的にデスカレーションを行っています。

これらの研究の目的は、TKIの用量を減らして（50％以上減らして）、少なくともMMR（MR3.0）を維持し、長期的な毒性を軽減し、QOL（生活の質）を向上させることです。 間欠的IM投与の最初の経験（INTERIM）では、60％の患者が7年間のフォローアップ後も治験を継続し、MMR（MR3.0）を維持しており、コストと毒性が削減されていることが示されました。

多くの医師はこのアプローチを後方支援戦略と考えていますが、CML患者の大多数（>60-70%）はTFRから除外されているため、少なくともMMRを維持するための最小有効量の使用に基づく方針は、実用的で持続可能な治療オプションと考えるべきです。

最近では、Clarkらが、1年間の治療のデエスカレーション（IM200mg/day）が、次のTDの候補者をよりよく選択するための有効な戦略であることを示しました。

上記のような戦略にもかかわらず、CMLの主な目標は、依然として進行期への移行を避けることであることを忘れてはなりません。 第二世代のTKIの失敗は、非常に一般的な危険な状況です。 最近の研究では、臨床現場で第二世代TKIのファーストライン治療を受けた患者の13％が治療を中断していることが示されました。 セカンドラインのデータと同様に、失敗の最も一般的な原因は耐性と不耐性である 。 ELN の最新の勧告では、ボスチニブや他の第二世代 TKI と比較して奏効率が高いことから、第二世代 TKI に抵抗性を示す症例にポナチニブを使用することが推奨されています。 このような状況で治療法を検討する際には、潜在的な重篤な副作用を回避するために、その可能性を考慮することが重要です。 心血管リスクの高い患者へのポナチニブの使用は、 困難な状況です。 奏効した患者のポナチニブ投与量を減らすと、 副作用が少なくなります。 とはいえ、 現時点では、 最適な開始用量や抗アグレッシブ剤の併用の効 果はまだ不明です。 新しいTKIが、このグループの患者さんに試されています。 Asciminibは、新しいBCR-ABL1阻害剤で、CMLで承認されている従来のTKIとは異なり、キナーゼのATP結合部位に結合しないという特徴があります。 最近発表されたデータでは、高い確率で最適な反応が得られており、前治療の多い患者においても良好な安全性プロファイルが示されています。 また、本薬は「古典的なTKI」との併用が可能な初めてのTKIであり、異なる耐性変異を有する患者の治療や、新規変異の発生を防ぐためにも有用であると考えています。

治療に失敗したすべての患者において、BCR-ABL1キナーゼドメイン変異のプロファイリングは、治療決定アルゴリズムにおいて安全性を補完する重要な情報を提供する可能性があるため、推奨されます。 BCR-ABL1 キナーゼドメイン変異は、 TKI 耐性の引き金となる唯一のメカニズムではありませんが、第一世代および第二世代の TKI にはそれぞれ耐性変異の正確なスペクトルがあることが知られており、ポナチニブはいくつかの複合変異に対して有効性が低下する可能性があるため、唯一の対策となります。 一連のレトロスペクティブな研究と最近の大規模なプロスペクティブな研究によると、次世代シーケンサー（NGS）を使用することで、「失敗」および「警告」の反応を示した患者の突然変異を高感度に検出し、定量的に評価することができます。 NGSでは、BCR-ABL1転写産物の変異を1～3％の頻度で同定・定量化することができ、複数の変異を有する大部分の症例ではクローン構造を解明することができるため、複合変異（シスにある2つの変異）とポリクローナリティ（トランスにある2つの変異）を容易に区別することができます。 ELNパネルは、最新の治療勧告にNGSの使用を盛り込んでいます。

今後の展望は？

将来的には、CML治療はPh+ LSCの根絶に向き合わなければなりません。 現在のところ、どのTKIもこの結果を達成できていないようです。これは、直接的な薬物作用でも、継続的な薬物圧力や免疫監視効果によって維持される時間依存のメカニズムでもなく、Ph+ LSCの漸進的な枯渇をもたらしています。 免疫学的なメカニズムがしばしば言及されますが、現時点では仮説にとどまっています。 リンパ球のサブ集団（NK）が特定の役割を果たしていることを示すいくつかの証拠が報告されていますが、TKI治療中のCML患者における免疫学的メカニズムのより深い研究に取り組むべきです。 TKIと異なる作用機序を持つ他の薬剤との組み合わせは、たとえこのような可能性を持つ新しい効果的な分子が現在利用できないとしても、テストされるべきであり、いずれにしても、「in vitro」でテストされた組み合わせは「in vivo」で安全でなければなりません。

TKIを用いた現在および将来のCML治療は、疾患のリスク、患者の年齢、TKIの効力と毒性プロファイル、および分子応答の潜伏期間に合わせて、本当に個別化されたものになるでしょう。

おそらく、どのタイプのTKIを用いても、すべての患者にTFR戦略を提案することは推奨できません。 疾患のリスクと同様に、治療法や治療目標も年齢に応じて異なるべきだと考えています。 若年のCML患者では、より強力なTKIを先行して採用することでTFR戦略を追求し、早期に治療を中止するためのDMRを早期に達成することを目指すことは合理的であると考えられます。

MRの正確な測定方法を確立することは、今後の戦略をより良く設計し、CML治療を最適化し、患者管理を改善するために必須ですが、RT-qPCRでMRDが「検出されない転写産物」と表現された場合、CML治療を適切に管理することは困難です。 デジタルPCR（dPCR）は、このRT-qPCRの本質的な限界を克服する可能性があり、TKIを中止した場合に、治療中止の対象となるCML患者をより適切に選択するための唯一の実行可能なツールです」と述べています。 現在までに、RT-qPCRでMRDが検出されなかったCML症例において、MRDを評価するためのdPCRの高い感度と精度が、レトロスペクティブおよびプロスペクティブデータによって明確に確認されており、TKI中止後のTFRを予測するためのdPCR能力の証拠が強化されています。

これらの考察は、日常的な臨床診療においてBCR-ABL1を堅牢かつ高感度で正確に定量するために、RT-qPCRに代わる唯一の実現可能な手段としてのdPCRの有用性を強く支持するものです。 より強力なTKI、プレシジョン・メディシン、個別化治療プログラムの時代に、将来のCML治療の管理にdPCRを導入する時が来ています。 疾患の根絶を測定しなければならない場合、正確で精密な方法を持つことは不可欠です。 さらに、比較的シンプルで費用対効果の高いアプローチであり、専門的なバイオインフォマティクスのスキルを必要とせずに迅速に結果を得ることができるため、dPCRは将来的に、少なくとも汎耐性T315IのようなBCR-ABL1の重要な変異の検出において、NGSを補完する、あるいは競合することになるかもしれません」

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