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多発性硬化症（MS）は、現在、世界中で約250万人が罹患しています。 MSは通常、若年成人で診断され、通常は致命的ではないため、MSを患っても長生きすることができます。 MSに罹患すると、進行性の身体的・認知的障害が生じ、疲労（89.6％）、抑うつ（53.9％）、記憶喪失（49.0％）、運動機能障害、感覚障害（76.4％、70.4％）、尿失禁（50.8％）などの症状が現れます。

MSは、異常な免疫システムによって引き起こされる慢性進行性の脱髄性神経変性疾患で、脳や脊髄に影響を及ぼします。 疾患の初期段階から明らかになる神経細胞の減少と脳の萎縮が、MSにおける不可逆的な身体的および認知的障害の主要なメカニズムであると考えられています。 しかし、神経変性の原因が解明されていないため、これらのプロセスを標的とした有効な治療法はまだありません。 MSの神経変性の原因は？ 広範囲に進行する神経変性のプロセスには、自己免疫攻撃による急性脱髄病変の形成以上のものが必要です。 また、加齢、鉄の蓄積、慢性的なミクログリアの活性化、ミトコンドリアの機能障害、グルタミン酸の興奮毒性（いずれも神経細胞の損傷につながるメカニズムとしてよく知られている）がMSの神経細胞死につながる一因ではないかと提案する人もいます。

しかし、一歩下がって、MSにおける病理の局所的な分布を理解してみましょう。 活動的な脱髄の局所的な病変は、MSの再発時にMRIで可視化することができ、通常は血管に関連する局所的な増強病変として脊髄および／または脳全体に現れます。 興味深いことに、脱髄の他の一般的なゾーンは、深部灰白質および白質に位置する脳室周囲領域付近である（Haiderら、2014）。 これらの病変は通常、脳室に直接接しており、典型的には脳脊髄液（CSF）に隣接してその周囲に沿っています。 MSの最も進行した段階では、表層皮質病変の印象的なパターンが広範になり、CSFが豊富なくも膜下腔を覆う皮質灰白質の周囲が侵されます（Haider et al,

病変が形成される領域は、白質や灰白質に偏っているわけではなく、血液脳関門（BBB）や血液脳脊髄液関門（BCSFB）に近接しているかどうか、さらにはCSFが豊富なくも膜下腔に隣接しているかどうかに偏りがあります。 中枢神経系（CNS）への免疫細胞の侵入経路がBBBやBCSFBであることを考えれば、このような病変形成領域があることは驚くことではない。 ミエリン反応性Tリンパ球の浸潤がその発端であると考えられている。 このような炎症領域では、グリア細胞と神経細胞が影響を受ける。 近くのオリゴデンドロサイトやニューロンが損傷を受け、死滅する。 ミクログリアとアストロサイトも反応し、病気の進行に寄与する。 ミクログリアは、酸化バーストを介して酸化ストレスに関与し、これがMSの主要な病理学的様式と考えられている。 一方、アストロサイトは、独特の肥大化した形態をとり、脱髄の活発な部位から正常に見える脳内物質へと広がり、MSの初期に積極的な役割を果たしていると考えられる。 オリゴデンドロサイト前駆細胞や神経幹細胞などの他の細胞も、再生イベントに貢献することが期待されている。 オリゴデンドロサイト前駆細胞は、脱髄部位に集められ、いくつかのメカニズムを経て再骨髄化オリゴデンドロサイトに分化する。 神経幹細胞は、神経細胞やグリア細胞に分化する優れた能力を有しており、MS治療のターゲットと考えられている。 脳内皮細胞はタイトジャンクションバリアー細胞としての機能を失い、CNSに不要な物質や神経毒性物質が侵入する経路となる。

MSにおける上衣細胞：上衣細胞は、CNSに存在するグリア細胞の一種で、MSにおける役割は非常によくわかっていません。 上衣細胞は、放射状のグリア由来の単純な繊毛上皮細胞で、CNSの脳室表面全体と脊髄の中心管を覆っています（Del Bigio, 2010）。 このように、上衣細胞はCSFに関連する最も優勢な細胞タイプである。 重要なことは、上衣細胞は、MSにおけるCSFと深部白質および灰白質の脳室周囲病変との間に位置する唯一の細胞タイプであるということである。 上衣細胞は、免疫学的バリアーと、脳室CSFと間質液の間の分子の双方向の輸送を制御する部分的バリアーの両方を提供する。 上衣細胞は、脳内での毒性代謝物の除去、栄養感知、代謝調節に不可欠な役割を果たしていると考えられる。 上衣細胞は、CSF内の循環分子を感知する一次繊毛と、脳室表面でCSFの層流を維持する運動性繊毛の束を含んでいる。

研究者たちは、上衣細胞が炎症に敏感であり、MSで病的になることを示唆する証拠を提供してきました（Nathooら、2016年、Lisantiら、2005年、Schubertら、2019年）。 MRI技術を用いて、Lisantiら（2005年）は、MS患者の上衣に関連するユニークなパターンを発見し、これを「上衣の『ドットダッシュ』サイン」と呼んだ。 彼らは、流体減衰反転回復画像において、「ドット」とは、上衣下面の円形の高輝度不規則性で、その直径は隣接する「ダッシュ」の厚さよりも大きいと表現した。 Dot-Dash」サインは、特に若い患者（年齢< 50、特異度71.9%、感度95.7%）において、MSの検出に特異的かつ高感度である（Lisantiら、2005年）。 我々自身の研究では、これらの細胞は特に細胞死に対して脆弱であることが示唆されています。成人の上衣細胞は、支持条件であってもin vitroで数時間を超えて生存することはできません（Shah et al.、2018）。 アルツハイマー病やMSなどの神経変性疾患の場合、私たちの予備的な研究では、これらの細胞が病理学的な脳の異常な形態に脆弱であることを示唆しています。 私たちは、上衣層の大部分が（通常の老化を超えて）失われていることを発見しました；そして、残った上衣細胞の多くは、もはや柔細胞にプロセスを投影していませんでした（未発表の観察結果）。

前述のように、上衣細胞はCSF循環に関与しており、MSではこれらの細胞が病的になるようです（Lisanti et al. Schubertら（2019）は、MS患者のCSFの流れを追跡し、MS患者のCSF循環率が健常者と比較して有意に低下していることを明らかにしました。 CSFは、間質液に集まる細胞性老廃物を含む実質的な副産物を、排泄に備えて移動させる主要な手段である。 CSFは脳室空洞からくも膜下腔を通って脳の外に出て、リンパ節に流れ込む。 この流れは高速で行われ、平均的な人は24時間に2～3回CSFを循環させます。 MSと同様に、加齢によって上衣の変化が生じます（Todd et al. しかし、MSとは異なり、加齢における上衣細胞の機能障害は比較的よく研究されている。 老化では、アストロサイトが常駐する上衣細胞と同時に接合部を形成するため、上衣層が著しく薄くなります。 さらに、上衣細胞の先端面にある運動性の繊毛の密度が顕著に減少し、脂質が蓄積する。 その結果、老化した脳には、脳由来の代謝老廃物が蓄積していると考えられる。 最も重要なのは、上衣細胞の損傷と脳室周囲の異常が、神経認知機能の低下と相関していることである（Todd et al.、2018）。 MS患者で観察される認知機能低下を上衣細胞の機能障害が引き起こすかどうかは、まだ研究されていない（Chiaravalloti and DeLuca, 2008）。 上衣細胞関連遺伝子ノックアウト研究では、実験動物はしばしばMS病態の特徴である脳萎縮、神経炎症、脳室周囲の脱髄、脳室拡大を呈する（Liu et al.2014; Juurlink, 2015）。

MSでは、CSFに隣接する脳室周囲の病変が早期に優勢になり、最終的にはくも膜下腔にCSFに隣接する病変が蓄積することから、CSF関連因子の存在と進行性の蓄積が疾患に寄与している可能性が高いと考えられます。 上衣細胞がCSFと相互作用する主要な細胞タイプであり、CSFと脳室周囲のMS病変の間にある主要なバリアー細胞タイプであることを考えると、MSにおいてこの細胞がCSF関連因子の影響を受ける可能性は高いと考えられる。 MS患者のCSFには、いくつかの炎症性サイトカインおよび細胞、ならびにデブリが循環しており、その中には、インターフェロンガンマ（INFγ）、Cxcl12、腫瘍壊死因子、インターロイキン-2、およびインターロイキン-22などの炎症促進因子が含まれる（Magliozziら、2018）。 MSにおけるCSF関連因子の蓄積が上衣細胞の機能不全によって引き起こされるかどうかは不明であり、上衣細胞の機能不全がMSの脳の病因やMSの症状に直接寄与するのか、それとも二次的な結果なのかは依然として不明である。

病的な状態で上衣細胞の機能不全や死を促すメカニズムは数多くあると考えられる（図1）。 特に、上衣細胞は、Cxcl12やINFγを含む特定のサイトカインに感受性があります（Shah et al.、2018）。 興味深いことに、INFγは、MSの進行に伴う加齢や認知機能の低下と関連することがすでに示されている。 MS患者のCSFに入るミエリン断片は、おそらく上衣細胞にも損傷を与える（Laabichら、1991年）。 さらに、MSのTヘルパー細胞は、Fas-FasL結合を介して上衣細胞と直接相互作用する可能性が高く、上衣細胞の機能障害や死にも寄与している可能性があります（Shah et al.、2018）。

MSにおけるCSF関連因子と上衣細胞の分子的相互作用のメカニズムの提案

MS患者のCSFには、INFγやCxcl12などのサイトカインやミエリンデブリが循環しています。 上衣細胞は、INFγやCxcl12に結合親和性を持つ受容体を備えており、ミエリンによる損傷にも敏感であることが示されている。 さらに、MSのT-ヘルパー細胞は、Fas-FasL結合を介して上衣細胞と直接相互作用する可能性が高く、上衣細胞の機能障害や死に寄与していると考えられる。 BioRender.comで作成。 CSF：脳脊髄液、INF：インターフェロン、MS：多発性硬化症。

結論。 上衣細胞の損傷が、直接的または間接的に、脳の複雑な循環系内のいずれかの場所で機能障害を引き起こす場合、細胞の老廃物の除去が不十分になり、毒性のある有害な因子の蓄積を引き起こす可能性があります。 上衣細胞が病気で機能不全に陥りやすいという証拠があるにもかかわらず、MSや炎症との関連における上衣細胞の生物学の研究は決定的に不足している。 MSにおける上衣細胞の正確な役割を解明することで、この疾患の患者を効果的に治療するための新たな治療ターゲットが明らかになることが期待されます」と述べています。