Predicting pregnancy failure in ‘empty’ gestational sacs

自然妊娠喪失(SPL)が人間の間で一般的な状態であることは不幸な事実です1。 全体の約半分の胚は、母親や臨床医が妊娠の存在を知る前に失われています2。 臨床的に知られている妊娠のうち、約15％は流産する運命にあります。 喪失率は、臨床的には正常と思われる女性でも、5〜6週目に特に高くなります。 流産のリスクは、膣からの出血の症状がある女性や、高齢の女性ではさらに高いことが知られています3。

ソノグラファーは以前から、妊娠初期や胚の生存率の評価に貢献できることを認識していました。 産科用超音波検査の先駆者であるIan Donald氏は次のように述べています。 私たちが特に興味を持っているのは、子宮の発育の最初の12週間の研究で、これは最後の12週間よりもさらに興味深いものです。 それは、人間が生きていく上で最も重要な時期であることは間違いありません…」4。 もう一人のパイオニアであるヒュー・ロビンソン博士は、初期の正常・異常妊娠に関する独創的な研究の多くを生み出しました5-7。 彼は将来の研究の舞台を用意しただけでなく、目標を定めました。 ロビンソン博士は、「主な目的は、異常妊娠のソナー（識別）のための基準を策定し、これらの診断を、確立された早期妊娠不全の積極的な管理に、プロスペクティブかつ完全な信頼性を持って適用できるようにすることである」と述べています。

信頼できるSPLの診断をする前に、まず正常な妊娠を正確に特徴づけなければなりません。 そのために、今回の著者らは、正常な発育に関するあらゆる測定の閾値レベルと識別レベルを区別しています。 閾値レベルは、妊娠があるランドマークに到達すると予想される最も早い時期を示し、識別レベルは、そのランドマークを予想すべき時期を示します。 例えば、一部の患者さんでは5.5週目までに生きた胚が検出されることがありますが、これは閾値と考えられます。 逆に、ある識別レベルを超えても生きた胚が検出されない場合にのみ、妊娠失敗の診断が提案されるべきです。 そのレベルは、経膣超音波を用いた少なくとも2つの研究で、6＋4週と決定されています8, 9。 同様に、患者さんによっては4＋3週で妊娠嚢が見られる場合もあり（閾値）10、5＋2週までには必ず見られるはずです（判別レベル）11。 しきい値は超音波の周波数や解像度によって変化しますが、判別値は生物学的な変化により左右されます。 そうすると、単一の基準を用いてSPLの信頼性の高い診断をする際には、常に識別値を考慮すべきであることは明らかです。

ロビンソン博士の目標である完全な信頼性は、個別の胚が確認された場合には、通常は簡単に得られます12, 13が、多くの運命的な妊娠では、胚は発育しないか、初歩的な段階を超えて発育しません。 このような患者では、発育中の胚がないにもかかわらず、栄養膜細胞の活動が続いていることがあります14。 栄養膜細胞は、通常はかなり減少しているものの、妊娠ホルモンを分泌し続けており、すでに失われた妊娠を永続させようとしています。 初期の正常妊娠でも、妊娠嚢は見られますが、初期発生の限られた段階（ほとんどの正常妊娠では約4.5～6週）で検出可能な胚は見られないため15、「空の」妊娠嚢という診断上のジレンマはよくあることです。

「空の」妊娠嚢に遭遇する頻度が高いにもかかわらず、そのような妊娠の解釈や管理方法にはかなりのばらつきがあります。 私たちは、Robinson博士の目標である確実性と実用性のバランスを取り、この診断を可能にするための不必要なフォローアップ検査から患者を守る必要があります。 ロイヤル・カレッジ・オブ・ラジオロジストの臨床放射線学部委員会とロイヤル・カレッジ・オブ・ジャイナコロジストの評議会が発表した診断ガイドラインには賛成できません。空の嚢がある場合、妊娠不全の診断には最低でも7日後に1回の追加検査が必要であり、空の嚢<の直径が15mmの場合には2週間後にフォローアップ検査を行うことが推奨されています16。 すべての診断医は、特に難しい症例に時間をかけて連続的に観察することの価値を認識していますが、この哲学が浸透しすぎて、診断責任を事実上放棄するようなことがあってはなりません。 失敗した妊娠が確実に診断された後は、追加の評価によって得られるものは何もありません。

経過観察という贅沢な方法に加えて、早期妊娠を評価する他の方法として、ホルモン検査（ヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）、エストロゲン、プロゲステロン、ヒト胎盤ラクトゲン、妊娠特異的B糖タンパク質、αフェトプロテイン）や超音波検査があります17-19。 ホルモン検査の中では、プロゲステロンとhCGの値が他の検査よりも正確です。 hCG値の低下は、かなり正確に妊娠の失敗を予測します。 残念ながら、連続してhCGを測定すると、不明確になることが少なくありません。

SPLの診断にはいくつかの超音波診断基準があり20, 21、それらは詳細に分析されている22。 失敗した妊娠を診断するための最も予測可能な基準の一つは、生きた胚のない大きな妊娠嚢である23。 妊娠嚢の大きさは、通常、妊娠年齢を予測するのに適しています。妊娠嚢は、月経4.5〜5週目までに初めて見え、その後、妊娠第1期の間に1日あたり約1mmずつ大きくなります24。 このため、嚢の大きさ、妊娠期間、およびhCG値には優れた相関性があります25。

妊娠が進むにつれて、生きた胚が見えるようになるまで、胚と胚性構造の正常な発達も非常に予測可能な方法で起こります。 正常な妊娠の場合、生きている胚は、嚢が10mmと小さいときに見られることがありますが（閾値レベル）、常に重要な識別用の嚢の大きさ以上に見られる必要があります。 この判別可能な嚢の大きさは、経腹超音波では20〜30mm、経膣スキャンでは16〜20mmと提案されています22, 26〜30。 しかし、他の超音波検査や臨床データとの関連を考慮する必要があり、また、それより小さい嚢でも妊娠不全と診断される可能性があることから、単独の基準としては18mm以上という保守的なレベルを支持する。 識別可能な嚢のサイズを評価する際には、経腹超音波を用いて、Robinsonが1975年に2.5cc（直径17mmに相当）以上の嚢に生きた胚が見えないことが妊娠失敗の証拠であると報告していることが注目に値します5。

SPLを予測するためのもう一つの一般的で有用な超音波検査の特徴は、胚の発育に比べて不釣り合いに肥大した羊膜である32。 妊娠初期には、クラウン・ランプの長さは羊膜嚢の直径とほぼ等しく、正常な胚の発育は予測可能で、非常に一貫性があることを示している。 したがって、「肥大した」羊膜の中に不釣り合いに小さい胚や見えない胚があると、妊娠が失敗したことを示す良い指標となります（図1）。 これは、「空の羊膜」徴候33と呼ばれています。 このような拡大した羊膜腔は、拡大した卵黄嚢と混同されることがあります。 大きな羊膜腔は大きな妊娠嚢に見られる傾向がありますが、この徴候は羊膜が小さい場合にも有効です。

胚の発育に比べて不均衡に肥大した嚢の大きさや羊膜の基準に加えて、SPLの他の超音波基準には、胚の発育の遅れ、嚢の成長の遅れ、卵黄嚢の非可視化、そして不規則な嚢の形、薄い絨毛の反応、異常な位置などの多くの形態学的基準があります。 また、妊娠嚢の大きさに比べてhCGレベルが不釣り合いに低い場合、SPLを示唆することがあります34, 35。 ほとんどの場合、妊娠が失敗したことを示すために、臨床データに加えて1つ以上の超音波検査基準があります。

このような背景から、Ultrasound in Obstetrics and Gynecologyの最新号には、「空の」妊娠嚢の問題を取り上げた2つの関連論文が掲載されています36, 37。 Elsonらは “空の “妊娠嚢を呈した患者の59％がSPLであると報告し，Falcoらは流産の症状を呈した患者の約3分の2が妊娠喪失であると報告しています。 また、これまでの研究と同様に、両グループとも、妊娠失敗のリスクを高める臨床的要因として、母体年齢の上昇、月経年齢の上昇、hCG値の低下、プロゲステロン値の低下、膣からの出血が挙げられました。 既存の文献とは異なり、どちらの研究でも、絶対的な嚢の大きさが正常な妊娠と失敗した妊娠を確実に区別することはできませんでした。 しかし、Falcoらは16mm以上の嚢を研究から除外し、Elsonらは20mm以上の嚢を除外しているので、これは予想外のことではありません。

どちらの研究でも、妊娠不全の診断には、臨床・検査データと超音波所見を相関させると、より高い解釈の精度が得られることが示唆されています。 Falcoらは、母体の年齢、月経年齢、月経歴と比較した嚢の大きさ、β-hCG値が、その後の流産の発生と有意に相関していることを明らかにしました。 これらの要素を組み合わせて、35歳以上で、血清β-hCG値<1200mUI/mL)、妊娠期間><-1.64標準偏差の患者では、進行中の妊娠はなかったと報告しています。 しかし、この解釈には注意が必要です。というのも、低hCGレベルを伴う「空の」嚢の大部分がSPLになることは事実ですが、初期の正常な妊娠でも、嚢が非常に小さい（<5mm）場合には低hCGレベルになる可能性があるからです。 この事実は、すべての空の嚢を同じように扱うのではなく、hCGレベルと嚢のサイズを相関させることの重要性を再び強調しています。

また、月経日が確かであれば、hCG値の必要性についても疑問があります。なぜなら、月経7週目までに生きた胚がない場合、他の基準を必要とせずに妊娠失敗の診断とみなされるからです。 逆に、月経日が不確かな場合は、超音波検査と月経日との相関関係が非常に有用であることがわかります。 例えば、月経日が6週＋4週を超え、経膣検査で生きている胚の証拠がなく、妊娠嚢が超音波で異常に見える場合、妊娠嚢の直径が16mm未満であっても、妊娠が失敗したことを合理的に確信することができます。

早期生存率の評価には、hCG値よりもプロゲステロン値の方が有用な場合があります。 低プロゲステロン値は予後不良と関連することが知られており38、この観察はElsonらによって確認されている。しかし、低プロゲステロン値は正常な妊娠でも時折見られることがあるため、プロゲステロン値だけでは診断できないことがある。 Elsonらのユニークな見解は、プロゲステロン値と超音波検査による空の嚢の証拠を組み合わせて、妊娠の失敗を予測していることです。 超音波所見とhCG値を比較した文献が豊富にあることを考えると、超音波所見とプロゲステロン値を相関させる研究が少ないのは、おそらく驚くべきことです。

妊娠嚢のサイズを母体の年齢に合わせることは、妊娠失敗の診断にプロゲステロンを使用することに対する論理的な改善です。 Elson氏らのモデルが予測しているように、正常な妊娠でもプロゲステロン値の低下が見られることがありますが、それは妊娠が非常に早い時期に限られます。 彼らのモデルでは、プロゲステロン濃度が30nmol/L以下になると、SPLの確率が急激に上昇することを示しています。 彼らのモデルによると、嚢が5mmの20歳の女性が正常な結果になる確率は、プロゲステロン値が30nmol/Lの場合は31％、20nmol/Lの場合は3.7％となります。 これらの値は、嚢が20mmになると、それぞれ4％と0.3％に低下します。

ここで紹介した2つの論文は、経験豊富な臨床医が1つの情報だけで仕事をすることはほとんどなく、多くの変数を同時に考慮しなければならないことを示しています。 診断上の印象を得るためにすべての情報を考慮する臨床技術と経験に代わる公式はありません。 超音波検査における検査と解釈の技術は、あまりにも広範囲にわたっています。

最終的には、SPLの診断に有用な基準を考えるとき、我々は再びヒュー・ロビンソンの目標に戻り、そのような妊娠を積極的に管理する前に一定の診断を目指すことになります。 この目的は、今も昔も変わらず有効です。 今後は，1回の検査で客観的なパラメータを用いて，臨床経験をシミュレートしようとする研究が期待されます。 今回の論文が示しているように、最も有用な方法は、妊娠の結果を予測するために、様々な超音波検査、臨床検査、および検査結果を相関させることであることは間違いありません。