アトルバスタチンの用途、相互作用、副作用

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  By Ratan-NM, M. Pharm.Reviewed by Dr. Liji Thomas, MD

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  • アトルバスタチンの一般的な副作用
  

  コレスロールを減らすために処方されるアトルバスタチンというスタチン系の薬。 Image credit: riccar/

  アトルバスタチンは何に使われるのですか？

  アトルバスタチンは、コレステロールの生成に関与する酵素である3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-コエンザイムリダクターゼ（HMG-CoA）を競合的に阻害する「スタチン」と呼ばれる種類の薬に属しています。

  アトルバスタチンは、血中の総コレステロール、低比重リポタンパク質（LD、アポタンパク質（Apo）-B）、およびトリグリセリドのレベルを下げるために使用されます。 LDLは「悪玉」コレステロールとも呼ばれ、Apo Bは心血管リスクのマーカーとされています。

  アトルバスタチンは、HDLコレステロール（善玉コレステロール）のレベルを高め、心血管疾患の予防にも役立ちます。

  

  正常な血流。 血管にコレステロールが蓄積されること。 動脈硬化性プラーク。 3Dベクトルの例 – example credit: Studiovin/

  アトルバスタチンの働き

  HMG-CoA還元酵素は、コレステロールの生成に関与する支配的な酵素です。 この酵素は、肝臓で3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-コエンザイムAをコレステロールの前駆体であるメバロン酸に変換します。

  アトルバスタチンは、HMG-CoA還元酵素がこの変換を行うのを阻害することで、体内でのコレステロール合成を分解します。 また、細胞内のLDL受容体の数を増やし、LDLの細胞内への取り込みを増加させ、LDLの血中濃度を低下させます。 アトルバスタチンは、HMG-CoA還元酵素の活性部位に相補的な形で結合し、さらに活性部位内で特異的な水素結合を形成します。

  

  動脈中のHDLコレステロールとLDLコレステロール。 画像はイメージです。 Ching

  アトルバスタチンの薬物動態と薬力学

  薬物クラスのスタチンに属するすべての薬剤は、共通の作用機序を持っていますが、その構造、薬物動態プロファイル、および有効性の点では異なります。

  Pharmacokinetics

  緩衝作用：アトルバスタチンは経口投与で速やかに吸収されます。 血漿中濃度のピークは1～2時間以内に起こり、投与量の増加に伴ってバッファー・フラグメントが増加する。 また、アトルバスタチンの血漿中濃度は、治療を受ける集団によっても異なります。 また、高齢者（65歳以上）、女性、慢性アルコール性肝疾患患者では、より高い濃度が認められています。

  アトルバスタチンは、全身循環に到達する前に、消化管粘膜や肝臓で代謝を受けます。

  食物は薬物の緩衝速度を低下させますが、薬物の緩衝フラグメントにはあまり影響を与えません。

  分布：

  アトルバスタチンの分布容積は約381リットルであり、血漿タンパク質との結合率は98％であるとされています。

  代謝：アトルバスタチン酸は、腸や肝臓で酸化、ラクトン化、グルクロン化などの化学反応により、活性のある誘導体に広範囲に代謝されます。

  排泄：アトルバスタチンとその代謝物は、胆汁分泌により排泄されます。 尿中に排出される薬剤の量は2％以下です。 薬物の排泄半減期は、体内の薬物濃度が半分になるまでの時間と定義されています。 アトルバスタチンの排泄半減期は約14時間ですが、HMG-CoA還元酵素に対する阻害活性の半減期は、アトルバスタチンの活性代謝物の寄与により20～30時間となります。

  薬力学

  アトルバスタチンとその活性代謝物はいずれも薬理活性を有しています。 肝臓は、コレステロール合成とLDL耐性の主要な部位であり、主な作用対象臓器である。 LDL低下の程度は、血漿中の薬物濃度よりもむしろ薬物投与量に依存する。 したがって、個々の投与法は治療効果に基づいて決定されるべきである。

  アトルバスタチンと相互作用する薬物

  アトルバスタチンの重要な薬物-薬物相互作用を以下に示します。

  シトクロムP450 3A4（CYP 3A4）阻害剤

  アトルバスタチンはシトクロムP450 3A4で代謝されるため、CYP 3A4を阻害する薬剤との併用により、アトルバスタチンの血中濃度が上昇する可能性があります。 アトルバスタチンと、強いCYP 3A4阻害作用を有する薬剤であるクラリスロマイシン、プロテアーゼ阻害剤、イトラコナゾールとの併用には注意が必要である。

  チトクロームP450 3A4誘導剤

  エファビレンツやリファンピンはチトクロームP450 3A4誘導作用を持つ薬剤であるため、これらの薬剤とアトルバスタチンを併用すると、アトルバスタチンの代謝が促進され、アトルバスタチンの血漿濃度が低下する可能性があります。

  有機アニオン輸送ポリペプチド（OATP1B1）1B1阻害剤（OATP1B1）トランスポーター

  OATP1B1は吸収トランスポーターで、血液からの薬物の肝吸収を担っています。

  アトルバスタチンおよびその代謝物は、OATP1B1トランスポーターの基質です。 シクロスポリンなどの薬剤はOATP1B1の阻害剤であり、アトルバスタチンの肝吸収を阻害する。 これにより、アトルバスタチンのバイオアベイラビリティが向上し、体内の薬剤濃度が高くなります。 これにより、アトルバスタチンの筋肉に関する毒性（ミオパチー）のリスクが高まります。

  ゲムフィブロジル

  ゲムフィブロジルはフィブラート系の脂質調整薬で、アトルバスタチンとゲムフィブロジルを併用するとアトルバスタチンの代謝が低下します。

  ナイアシン

  アトルバスタチンと高用量のナイアシンを併用すると、横紋筋融解症（骨格筋組織の破壊を特徴とする重篤な疾患）のリスクが高まります。

  ジゴキシン

  アトルバスタチンとジゴキシンの併用により、ジゴキシンの血中濃度が上昇する。 この効果の正確なメカニズムは不明だが、Boyd RAらの研究で、アトルバスタチンがジゴキシンの腸管内腔への分泌を阻害することが明らかになった。

  コルヒチン

  アトルバスタチンとコルヒチンの併用により、アトルバスタチンのバイオアベイラビリティーが高まり、横紋筋融解などの筋毒性が発現しやすくなる可能性があります。 アトルバスタチンはP糖蛋白質の基質であり、コルヒチンはP糖蛋白質の阻害剤である。両者を併用することにより、アトルバスタチンのバイオアベイラビリティーおよび臓器吸収を増加させ、薬物動態を変化させる。

  経口避妊薬

  アトルバスタチンは、ノルエチンドロンやエチニルエストラジオールなどの経口避妊薬の血中濃度を増加させる可能性があります。

  グレープフルーツジュースとアトルバスタチン

  消費者であるグレープフルーツやグレープフルーツジュースは、アトルバスタチンの血中濃度を増加させる可能性があり、その結果、副作用の可能性が高まります。 これは、グレープフルーツに含まれるフラノクマリン類が、アトルバスタチンの代謝を担う酵素であるCYP 3A4を阻害するためです。

  アトルバスタチンの一般的な副作用

  ミオパチー

  ミオパチーは、アトルバスタチンを服用している患者で頻繁に報告されています。 ミオパチーは、骨格筋に影響を及ぼす疾患群で、筋肉痛、筋肉痛、筋力低下などを特徴としています。 クレアチンホスホキナーゼの上昇は、ミオパチーの顕著な兆候です。

  生命を脅かす症候群である横紋筋融解症は、ミオパチーの重症例で発生する可能性があります。 横紋筋融解症は、骨格筋繊維の破壊とこれらのタンパク質の循環系への漏出によって引き起こされる複雑な疾患であり、特に正常な腎機能を障害する可能性があります。

  ミオパシーと横紋筋融解症の発症に共通する素因は、アトルバスタチンとアトルバスタチンの血漿濃度を上昇させる薬剤との併用です。 高齢（> 65歳）、コントロールされていない甲状腺機能低下症、腎疾患などもミオパチー発症のリスク要因となります。

  ミオパチーの管理に役立つ戦略としては、用量を減らす、治療を一時的に中止する、他のスタチンに変更するなどがあります。

  肝酵素の異常

  アトルバスタチンは肝酵素の変化を引き起こすこともあります。 治療開始前に肝酵素検査を実施し、治療期間中も定期的に酵素値をモニタリングする必要があります。 血清アミノトランスフェラーゼが正常値の上限の3倍以上であることが判明した場合は、アトルバスタチンの投与量を減らすか、本剤の投与を中止すべきである。 疲れやすい、食欲がない、尿が濃い、皮膚が黄色く変色する、腹痛などは、肝臓疾患の一般的な症状です

  関節痛、手足の痛み、消化器系の問題、冷え、不眠症、尿路感染症などは、アトルバスタチンを服用している患者に頻繁に見られる副作用です。

  重篤な副作用を引き起こす傾向があるため、アトルバスタチンは、活動性肝疾患、アトルバスタチンまたはその成分に対する過敏症、妊娠中および授乳中の女性には禁忌とされています。

  参考資料

  • S. Young G. et al (2012). LDL受容体を増やすことによる血漿コレステロールの低下–再考。 New England Journal of remedy. doi: 10.1056/NEJMe1202168
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  • Wiggins B.S.ら、(2016)心血管疾患患者に使用されるスタチン系薬剤と選択的薬剤との臨床的に重要な相互作用の投与に関する推奨事項：米国心臓協会の科学的声明。 循環。 https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000456
  • McIver L.A.ら（2019）． アトルバスタチン Treasure Island (FL): StatPearls publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK430779/
  • Tufan A., et al. (2006) Rhabdomyolysis in a patient treated with colchicine and atorvastatin. Annals of pharmacotherapy. https://doi.org/10.1345%2Faph.1H064

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  Last updated Sep 19, 2019

  Citations

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    NM、ラタン。 2019年、9月19日）。 アトルバスタチンの用途、相互作用、副作用。 News-Medicalです。 2021年3月25日にhttps://www.news-medical.net/health/Atorvastatin-Uses-Interactions-Side-Effects.aspxから取得しました。

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    NM, Ratan. “アトルバスタチンの応用、相互作用と副作用” News-Medicalです。 2021年3月25日。 <https://www.news-medical.net/health/Atorvastatin-Uses-Interactions-Side-Effects.aspx>.

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    NM, Ratan. “アトルバスタチンの応用、相互作用と副作用” News-Medicalです。 https://www.news-medical.net/health/Atorvastatin-Uses-Interactions-Side-Effects.aspx。 (accessed March 25, 2021).

  • ハーバード

    NM, Ratan. 2019. アトルバスタチンの用途、相互作用、副作用。 News-Medical、2021年3月25日閲覧、https://www.news-medical.net/health/Atorvastatin-Uses-Interactions-Side-Effects.aspx.

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