Mechanisms of metformin action: In and out of the gut

Es ist hundert Jahre her, dass Guanidin, eine Vorläuferverbindung der Biguanide und damit von Metformin, im lebenden Tier eine glukosesenkende Wirkung zeigte1. In dieser historischen Studie ging es Watanabe1 nicht darum, glukosesenkende Wirkstoffe zu identifizieren, sondern vielmehr darum, den Mechanismus zu verstehen, der der Entwicklung einer Tetanie bei Tieren zugrunde liegt, die sich einer Parathyreoidektomie unterzogen haben. Watanabe1 kam zu dem Schluss, dass Guanidin ein pathogener Faktor ist, der für die Tetanie verantwortlich ist, da seine Verabreichung bei Kaninchen zu „tetanieähnlichen“ Muskelkrämpfen in Verbindung mit niedrigen Blutzuckerwerten führte. Seit dieser zufälligen Entdeckung eines glukosesenkenden Wirkstoffs, die 3 Jahre vor der Entdeckung des Insulins stattfand, wurden verschiedene Mechanismen vorgeschlagen, wie Biguanide ihre Wirkung entfalten. Trotz der verstrichenen Zeit ist jedoch ein vollständiges Bild der pharmakologischen Wirkung von Metformin, dem am häufigsten verabreichten Antidiabetikum, noch nicht realisiert worden.

Es wird angenommen, dass Metformin seine primäre antidiabetische Wirkung durch die Unterdrückung der Glukoneogenese in der Leber ausübt2, 3. Bislang wurden zwei wichtige molekulare Targets von Metformin identifiziert, die beide in Mitochondrien lokalisiert sind (Abbildung 1)2, 4. So hemmt Metformin die Funktion des mitochondrialen Atmungskomplexes I, was zu einem Anstieg des zellulären Verhältnisses von Adenosinmonophosphat (AMP) zu Adenosintriphosphat (ATP) als Folge einer Verringerung der Effizienz der ATP-Produktion führt. Dieser Anstieg des AMP:ATP-Verhältnisses löst die Aktivierung der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK) aus, die eine Vielzahl von Effekten auf den Energiestoffwechsel hat, einschließlich der Herunterregulierung der Expression von glukoneogenen Genen2. Es wird angenommen, dass der Anstieg der AMP-Konzentration auch die Aktivität der Adenylatzyklase5 hemmt, einem wichtigen Mediator der Glucagonwirkung, und damit wiederum zur Hemmung der Gluconeogenese führt. Das zweite Ziel von Metformin in den Mitochondrien ist die mitochondriale Glycerin-3-Phosphat-Dehydrogenase4, die eine Schlüsselrolle im Glycerophosphat-Shuttle spielt. Dieser Oxidoreduktions-Shuttle zwischen Zytosol und Mitochondrien ist notwendig für die Produktion der oxidierten Form von Coenzymen, die für biochemische Reaktionen benötigt werden, wie z. B. Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid bei glukoneogenen Reaktionen. Metformin hemmt die Aktivität der mitochondrialen Glycerin-3-Phosphat-Dehydrogenase, was somit zu einer Unterdrückung glukoneogener Reaktionen einschließlich der Umwandlung von Laktat in Pyruvat führt4. Diese verschiedenen biochemischen Befunde weisen zusammen mit den Ergebnissen von Glucose-Clamp-Analysen3 darauf hin, dass die Leber das Hauptzielorgan von Metformin im Kreislauf ist.

Die Halbwertszeit von oral verabreichtem Metformin im Blut beträgt nur 3 bis 4 Stunden. Dieses schnelle Verschwinden von Metformin aus dem Blutkreislauf scheint nicht mit der Dauer der von Klinikern allgemein anerkannten glukosesenkenden Wirkung übereinzustimmen. Im Gegensatz dazu verbleibt oral verabreichtes Metformin wesentlich länger im Magen-Darm-Trakt, ein Phänomen, von dem einige Forscher annehmen, dass es den Unterschied zwischen der Halbwertszeit von Metformin im Blut und dem scheinbaren zeitlichen Verlauf seiner klinischen Wirkung erklärt. 1968 zeigten Czyzyk et al.6 , dass die Verabreichung von Butylbiguanid (Buformin) bei Hunden sowohl den Anstieg des Blutzuckerspiegels während einer Glukoseinfusion über einen im Duodenum platzierten Katheter abschwächte als auch die Menge der nicht absorbierten Glukose im distalen Dünndarm erhöhte. Daraus folgerten sie, dass die Unterdrückung der Glukoseabsorption aus dem Darm nicht nur die blutzuckersenkende Wirkung, sondern auch den Anti-Adipositas-Effekt und die gastrointestinalen Nebenwirkungen dieser Medikamentenklasse erklären könnte. Obwohl die Hemmung der Glukoseabsorption aus dem Darm nicht mehr als Hauptmechanismus für die glukosesenkende Wirkung von Metformin anerkannt ist, haben Fortschritte in der Bildgebungstechnologie gezeigt, dass Metformin die Glukoseverarbeitung im menschlichen Darm beeinflusst. So wurde – wiederum zufällig – festgestellt, dass die Akkumulation von 18F-markierter Fluordesoxyglukose, einem nicht metabolisierbaren Derivat von Glukose, im Dickdarm nach Metformin-Gabe deutlich erhöht ist (Abbildung 2)7. Während sowohl der zugrundeliegende Mechanismus als auch die Bedeutung dieser Beobachtung für den Glukosestoffwechsel noch nicht geklärt sind, deutet dieser Befund tatsächlich darauf hin, dass Metformin den Umgang mit Glukose im Dickdarm beeinflusst.

Eine kürzlich durchgeführte klinische Studie lieferte starke Hinweise darauf, dass Metformin, das im Darm verbleibt, eine glukosesenkende Wirkung ausübt. In dieser Phase-2-Studie wurden die Blutkonzentrationen und die therapeutische Wirkung sowohl von Metformin mit verlängerter Wirkstofffreisetzung – das in mehreren Ländern, darunter die USA und einige europäische Länder, auf dem Markt ist – als auch von dem neu entwickelten Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung (Met DR)8 gemessen. Met DR ist so formuliert, dass es im Darm langsam freigesetzt wird und vom Bereich des Darms, der das distale Jejunum umfasst, bis zum Dickdarm absorbiert wird. Die Bioverfügbarkeit von Met DR ist daher gering, und seine Absorption beträgt ~50 % derjenigen von Metformin mit verlängerter Wirkstofffreisetzung. Die glukosesenkende Wirkung von Met DR war jedoch ähnlich wie die der gleichen Dosis von Metformin mit verlängerter Wirkstofffreisetzung, was die Vorstellung unterstützt, dass Metformin den Blutzuckerspiegel nicht nur durch eine Wirkung im Blutkreislauf, sondern auch durch eine im Darm senkt.

Wie könnte Metformin eine solche intraintestinale Wirkung erzielen? Duca et al.9 wiesen eine Wirkung von präabsorptivem Metformin im Darm nach, die durch das zentrale Nervensystem vermittelt wird. Die Verabreichung von Metformin über einen Katheter, der in das Duodenallumen von Ratten gelegt wurde, führte zu einer deutlichen Unterdrückung der hepatischen Glukoseproduktion in Verbindung mit der Aktivierung von AMPK in Duodenalzellen. Die Expression einer dominant negativen Form von AMPK in Duodenalzellen oder die Verabreichung eines Antagonisten des Glucagon-like Peptide-1-Rezeptors oder eines Inhibitors der Proteinkinase A verhinderten diesen Effekt von Metformin auf die Glukoseproduktion, was darauf hindeutet, dass der Effekt durch einen AMPK-Glucagon-like Peptide-1-Proteinkinase-A-Weg vermittelt wird. Die Abschwächung der hepatischen Glukoseproduktion durch die intraduodenale Verabreichung von Metformin wurde auch durch die Hemmung der Signalübertragung durch afferente oder efferente Äste des Nervus vagus oder durch die Unterdrückung der Aktivität des Nucleus solitaire, eines Relaiskerns des Vagus, verhindert, was darauf hindeutet, dass dieser Effekt von Metformin durch eine Achse Zwölffingerdarm-Zentralnervensystem-Leber vermittelt und durch den Nervus vagus weitergegeben wird. Während einige fehlende Glieder noch ausgefüllt werden müssen, wie z. B. die mechanistische Verbindung von AMPK im Zwölffingerdarm zur Glucagon-like Peptide-1-Signalisierung, hat diese Studie eine bisher unerkannte Rolle des Zwölffingerdarms bei der Metforminwirkung aufgedeckt. Der Befund, dass im Duodenum nur wenig Met DR freigesetzt wird, deutet aber auch darauf hin, dass Metformin seine antidiabetische Wirkung in einem weiter entfernten Teil des Darms entfalten kann.

Die Anwendung der Next-Generation-Desoxyribonukleinsäure-Sequenzierung hat gezeigt, dass die Darmmikrobiota eine Schlüsselrolle bei einer Vielzahl von physiologischen, pathologischen und pharmakologischen Phänomenen spielt. Während mehrere Studien eine Korrelation zwischen der Wirkung von Metformin und Veränderungen in der Darmmikrobiota gezeigt haben, lieferte eine aktuelle Studie von Wu et al.10 den Beweis für einen kausalen Zusammenhang zwischen beiden. In dieser doppelblinden, randomisierten, kontrollierten klinischen Studie, in der therapienaive Personen, bei denen kürzlich ein Typ-2-Diabetes mellitus diagnostiziert worden war, 4 Monate lang entweder Metformin oder ein Placebo einnahmen, wurde festgestellt, dass die Metformin-Verabreichung die Darmmikrobiota verändert. Die Veränderungen umfassten eine Zunahme der Abundanz von Akkermansia muciniphila – von der zuvor gezeigt wurde, dass sie sich im Darm von Menschen oder Nagetieren, die mit Metformin behandelt wurden, ausbreitet – sowie eine Stimulation des Wachstums von Bifidobacterium adolescentis, deren Ausmaß mit der Verbesserung des glykosylierten Hämoglobinspiegels korreliert war. Kurzkettige Fettsäuren, die von der Darmmikrobiota produziert werden, vermitteln vermutlich biologische Interaktionen mit dem Wirt. Die Behandlung mit Metformin veränderte die Expression von Genen, die mit dem Metabolismus kurzkettiger Fettsäuren zusammenhängen, und erhöhte den Gehalt an kurzkettigen Fettsäuren im Stuhl. Darüber hinaus übertrugen Wu et al.10 Kot von Mäusen vor und 4 Monate nach der Behandlung auf keimfreie Mäuse und fanden heraus, dass der Kot der mit Metformin behandelten Mäuse die Glukosetoleranz bei den Empfängermäusen verbesserte. Obwohl noch unklar ist, welche Funktionen welcher Bakterienspezies für die Metformin-Wirkung wichtig sind, deuten die Ergebnisse dieser Studie darauf hin, dass es einen starken kausalen Zusammenhang zwischen Veränderungen der Darmmikrobiota und der glukosesenkenden Wirkung von Metformin gibt. Um zu bestätigen, dass die beobachteten Veränderungen der Mikrobiota auf eine direkte Wirkung von Metformin zurückzuführen sind und nicht auf einen sekundären Einfluss, der aus der Verbesserung des systemischen Stoffwechsels resultiert, kultivierten Wu et al.10 Fäkalproben von unbehandelten Probanden in einem „Darmsimulator“ in Gegenwart von Metformin. Dieses Ex-vivo-Experiment bestätigte, dass Metformin direkt die Funktion und das Wachstum der Mikrobiota in einer darmähnlichen Umgebung moduliert.

Die Hypothese, dass die glukosesenkende Wirkung von Metformin zum Teil über die Mikrobiota vermittelt wird, ist attraktiv. Die Beobachtung, dass die Wirkung von Metformin auf die Akkumulation von 18F-markierter Fluordesoxyglukose im Dickdarm 3 Tage nach Beendigung der Metformin-Gabe nicht vollständig verschwunden war7 , legt nahe, dass dieser lang anhaltende Effekt auch von der Darmmikrobiota beeinflusst werden könnte. Obwohl die Wirksamkeit und Sicherheit von Metformin durch seine ≥60-jährige klinische Verabreichung etabliert ist, schränkt die Möglichkeit der Entwicklung einer Laktatazidose, einer seltenen unerwünschten Nebenwirkung im Zusammenhang mit dem Medikament, manchmal seine Verwendung ein. Leitlinien und Etiketten in vielen Ländern warnen Gesundheitsdienstleister vor der Verschreibung von Metformin für Personen, bei denen ein Risiko für diese schwerwiegende Nebenwirkung besteht, einschließlich Personen mit Funktionsstörungen wichtiger Organe wie Lunge, Herz, Leber und Nieren sowie ältere Patienten. Da die Hemmung der Mitochondrienfunktion die Produktion von Laktat erhöhen könnte, ist es wahrscheinlich, dass die Laktatazidose mit der Metforminwirkung außerhalb des Darms zusammenhängt (Abbildung 1). Weitere Erkenntnisse über die Wirkung von Metformin im Darm könnten die Grundlage für die Entwicklung neuartiger Antidiabetika bilden, die ihre Wirkung nur im Darm entfalten. Wie von Buse et al.8 vorgeschlagen, könnten solche Medikamente eine gute klinische Wirksamkeit besitzen, ohne das Risiko einer Laktatazidose.