Mechanismus von Metformin: Eine Geschichte von zwei Seiten

Metformin (Dimethylbiguanid) ist in fast allen Leitlinien und Empfehlungen weltweit als pharmakologische Erstlinientherapie für Typ-2-Diabetes (T2D) aufgeführt. Es ist bekannt, dass die antihyperglykämische Wirkung von Metformin hauptsächlich auf die Hemmung der hepatischen Glukoseproduktion zurückzuführen ist, und daher ist die Leber vermutlich der primäre Ort der Metformin-Funktion. In dieser Ausgabe von Diabetes Care zeigen Fineman und Kollegen (1) jedoch überraschende Ergebnisse aus ihren klinischen Studien, die darauf hindeuten, dass die primäre Wirkung von Metformin im menschlichen Darm liegt.

Metformin ist ein oral verabreichtes Medikament zur Senkung der Blutzuckerkonzentration bei Patienten mit T2D, insbesondere bei Übergewichtigen und Adipösen sowie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Pharmakologisch gehört Metformin zur Biguanid-Klasse der Antidiabetika. Die Geschichte der Biguanide lässt sich auf die Verwendung von Galega officinalis (allgemein bekannt als Galega) zur Behandlung von Diabetes im mittelalterlichen Europa zurückführen (2). Guanidin, die aktive Komponente von Galega, ist die Ausgangsverbindung für die Synthese der Biguanide. Von den drei Haupt-Biguaniden, die in den späten 1950er Jahren für die Diabetes-Therapie eingeführt wurden, hat Metformin (Abb. 1A) ein überlegenes Sicherheitsprofil und ist gut verträglich. Die beiden anderen Biguanide, Phenformin und Buformin, wurden in den frühen 1970er Jahren aufgrund des Risikos einer Laktatazidose und einer erhöhten kardialen Mortalität zurückgezogen. Die Inzidenz der Laktatazidose mit Metformin in therapeutischen Dosen ist selten (weniger als drei Fälle pro 100.000 Patientenjahre) und nicht höher als bei Non-Metformin-Therapien (3). Zu den wichtigsten klinischen Vorteilen von Metformin gehören die spezifische Reduktion des hepatischen Glukoseausstoßes mit nachfolgender Verbesserung der peripheren Insulinsensitivität und eine bemerkenswerte kardiovaskuläre Sicherheit, ohne jedoch die Insulinsekretion der Inselzellen zu erhöhen, eine Gewichtszunahme zu induzieren oder das Risiko einer Hypoglykämie einzugehen. Darüber hinaus hat Metformin auch Vorteile bei der Verringerung des Krebsrisikos und der Verbesserung der Krebsprognose (4,5) gezeigt, sowie bei der Bekämpfung der mit Diabetes verbundenen kardiovaskulären Komplikationen (6).

Obwohl Metformin seit über 50 Jahren in großem Umfang an Patienten mit T2D verschrieben wird und sich sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika und Insulin als sicher und wirksam erwiesen hat, ist der Wirkmechanismus von Metformin nur teilweise erforscht und bleibt umstritten. Bei Säugetieren beträgt die orale Bioverfügbarkeit von Metformin ∼50 % und wird über den oberen Dünndarm (Duodenum und Jejunum) absorbiert (7) und dann an die Leber abgegeben, zirkuliert im Wesentlichen ungebunden und wird schließlich über die Nieren ausgeschieden. Es ist zu beachten, dass Metformin nicht verstoffwechselt wird und daher während der gesamten Reise im Körper unverändert ist. Die Konzentration von Metformin in der Leber ist nach einer therapeutischen Einzeldosis (20 mg/kg/Tag beim Menschen oder 250 mg/kg/Tag bei Mäusen) drei- bis fünffach höher als die in der Pfortader (40-70 μmol/L) (3,8), und die Metforminkonzentration im allgemeinen Kreislauf beträgt 10-40 μmol/L (8). Da die antihyperglykämische Wirkung von Metformin hauptsächlich auf die Hemmung der hepatischen Glukoseproduktion zurückzuführen ist und die Konzentration von Metformin in den Hepatozyten viel höher ist als im Blut, wird daher angenommen, dass die Leber der primäre Ort der Metforminfunktion ist. In der Tat stand die Leber bei weitem im Mittelpunkt der Metformin-Forschung, und zu den vorgeschlagenen hepatischen Mechanismen von Metformin gehören die Aktivierung von AMPK durch die Leberkinase B1 und eine verringerte Energieladung (9,10), die Hemmung der Glucagon-induzierten cAMP-Produktion durch Blockierung der Adenylylcyclase (11), die Erhöhung des AMP/ATP-Verhältnisses durch Einschränkung der NADH-Coenzym-Q-Oxidoreduktase (Komplex I) in der mitochondrialen Elektronentransportkette (12) (allerdings bei hohen Metforminkonzentrationen, ∼5 mmol/L) und, in jüngerer Zeit, die Reduktion des Laktat- und Glycerinstoffwechsels zu Glukose durch eine Redoxveränderung durch Hemmung der mitochondrialen Glycerophosphatdehydrogenase (13).

Bemerkenswert ist, dass die verbleibenden ∼50 % des Metformins, die nicht resorbiert werden, sich in der Darmschleimhaut des distalen Dünndarms in 30- bis 300-fach höheren Konzentrationen als im Plasma anreichern (14) und schließlich mit den Fäzes ausgeschieden werden. Beim Menschen bleibt die Wirkung von Metformin auf den Darm jedoch weitgehend unklar, obwohl aus Tierversuchen mehrere Vorschläge gemacht wurden, darunter eine verzögerte intestinale Glukoseabsorption (15), eine gesteigerte Laktatproduktion durch Enterozyten (15), eine verstärkte Sekretion von gastrointestinalen Hormonen oder Peptiden, die Glucagon-like Peptide 1 enthalten (16), der Gallensäurestoffwechsel (17) und eine mögliche Rolle der intestinalen Mikrobiota (18). Interessanterweise haben Cabreiro et al. (19) kürzlich gezeigt, dass Metformin den systemischen Stoffwechsel reguliert und den Alterungsprozess in Caenorhabditis elegans verzögert, indem es den mikrobiellen Folat- und Methionin-Stoffwechsel verändert, was auf eine wichtige Rolle von Metformin in der Darmmikrobiota hinweist, die den systemischen Stoffwechsel in höheren Organismen wie dem Menschen beeinflusst. Jetzt haben Fineman und Kollegen (1) klinische Beweise dafür vorgelegt, dass die primäre Wirkung von Metformin im menschlichen Darm liegt. In ihrem Bericht beschreiben sie eine neuartige Formulierung von Metformin, nämlich Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung (Met DR). Diese Metformin-Tabletten bestehen aus einem Metformin-Hydrochlorid-Kern mit sofortiger Freisetzung, der mit einem proprietären magensaftresistenten Überzug überzogen ist, der die Freisetzung von Metformin verzögert, bis der pH-Wert im distalen Dünndarm oder darüber hinaus 6,5 erreicht, wo die Absorption von Metformin sehr gering ist. Damit wäre die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs im Vergleich zu den derzeit verfügbaren Metformin-Formulierungen Met IR (immediate-release) und Met XR (extended-release) stark vermindert, so dass ein auffälliger Kontrast zwischen den Metformin-Konzentrationen im Darm und im Plasma hergestellt werden könnte. Unter Ausnutzung dieses Vorteils stellten sie die Hypothese auf, dass die Darmexposition von Metformin, nicht aber die Zirkulation, für den größten Teil seiner antihyperglykämischen Wirkung verantwortlich ist.

Um diese Hypothese zu testen, führten Fineman und Kollegen (1) zwei Studien durch. Bei Studie 1 handelte es sich um eine randomisierte, vierperiodige Crossover-Pharmakokinetikstudie mit 20 Probanden (BMI 25-35 kg/m2), wobei jeder Proband in randomisierter Reihenfolge eine Tagesdosis für jede der vier Behandlungen erhielt: 500 mg Met DR BID, 1.000 mg Met DR BID, 1.000 mg Met IR BID und 2.000 mg Met XR QD. Die Behandlungen wurden durch ein 3- bis 7-tägiges Washout-Intervall getrennt. Die Plasma-Metformin-Konzentrationen wurden über einen Zeitraum von 36,5 Stunden (einschließlich fünf standardisierter Mahlzeiten) gemessen. Die pharmakokinetischen Parameter wurden mittels nicht-kompartimenteller Analyse bestimmt. Studie 1 war so angelegt, dass sie eine Power von 90 % hatte, um einen Unterschied der Fläche unter der Kurve von mindestens 25 % zwischen 1.000 mg Met DR BID und 2.000 mg Met XR QD nachzuweisen. Studie 2 war eine 12-wöchige, randomisierte, placebokontrollierte Dosis-Wirkungs-Studie der Phase 2, die mit 240 T2D-Patienten durchgeführt wurde. Die Probanden wurden in sechs Behandlungsgruppen randomisiert, die aus Placebo oder 600, 800 oder 1.000 mg Met DR QD am Morgen oder 1.000 oder 2.000 mg Met XR QD am Abend bestanden (positive Referenzen). Der primäre Endpunkt war die Veränderung des Nüchtern-Plasmaglukosespiegels (FPG) nach 4 Behandlungswochen, und die sekundären Endpunkte umfassten die Veränderungen des FPG nach 4, 8 und 12 Behandlungswochen. Dementsprechend wurden auch Nüchtern-Metformin (Woche 1, 2, 3, 4, 8 und 12) sowie Plasma-HbA1c und Laktat (Woche 12) gemessen. Eine Stichprobengröße von 40 Probanden pro Gruppe lieferte eine Power von ∼80%, um einen Unterschied der FPG-Werte in Woche 4 zwischen mindestens einer Met DR-Gruppe und Placebo nachzuweisen. Die Ergebnisse waren so, wie sie erwartet wurden (Abb. 1B und C). In Studie 1 war die Bioverfügbarkeit von Met DR BID ∼50 % (1.000 mg) der von Met IR und Met XR nach 1-Tages-Dosis. In Studie 2 zeigten erstens sowohl Met DR als auch Met XR eine deutliche Dosis-Wirkungsbeziehung, und zweitens bewirkten alle Met DR-Behandlungen (600, 800 oder 1.000 mg QD) nicht nur eine statistisch signifikante, klinisch relevante und anhaltende Senkung des FPG über 12 Wochen im Vergleich zu Placebo, sondern auch eine stärkere FPG-Senkung als Met XR (1.000 mg QD), während die Metformin-Konzentrationen im Plasma deutlich niedriger waren als die von Met XR. Infolgedessen wurde eine ∼40%ige Steigerung der glukosesenkenden Potenz von Met DR im Vergleich zu Met XR festgestellt (Abb. 1B). Drittens waren die Plasmalaktatspiegel in den Met DR-Armen signifikant erniedrigt, obwohl sie in allen Gruppen im Normalbereich lagen. Viertens waren die Placebo-subtrahierten Änderungen des HbA1c mit den FPG-Änderungen konsistent. Darüber hinaus war Met DR, ähnlich wie das derzeit erhältliche Metformin, im Allgemeinen gut verträglich und die Nebenwirkungen entsprachen den veröffentlichten Verschreibungsinformationen.

Diese Beobachtungen von Fineman und Kollegen (1) sind wichtig, weil sie zum ersten Mal am Menschen gezeigt haben, dass die selektiv auf den Darm ausgerichtete Wirkung von Metformin sogar noch stärker ist als die systemische Wirkung, bei der man davon ausgeht, dass die hepatische Wirkung dominiert, und daher konzeptionell nahelegen, dass der Darm der primäre Ort der Metforminwirkung ist. Die Demonstration ist klar und einfach, und die Ergebnisse könnten einen großen Einfluss nicht nur auf unser Verständnis des Metformin-Mechanismus beim Menschen haben, sondern auch auf die zukünftige Metformin-Therapie in der Klinik, zum Beispiel durch die Verwendung von aus dem Darm freigesetztem Metformin (Met DR) anstelle der aktuellen Formulierung (Met XR). Darüber hinaus könnte das Erreichen einer niedrigen Plasmaexposition von Metformin durch die Verwendung von Met DR besonders nützlich sein bei Patienten mit Zuständen, die das lebensbedrohliche Risiko einer Metformin-assoziierten Laktatazidose erhöhen, einschließlich Niereninsuffizienz, Herzfunktionsstörungen, Leberinsuffizienz oder interkurrenten Erkrankungen wie Dehydrierung. Trotz der hier besprochenen Stärken gibt es immer noch Einschränkungen in ihrem Artikel, die von den Autoren eingeräumt werden. Erstens war die von Fineman und Kollegen durchgeführte Dosis-Wirkungs-Studie von kurzer Dauer (12 Wochen), obwohl sie für den Artikel lang genug erscheint. Es ist noch eine längere Untersuchung erforderlich, um Sicherheit, Verträglichkeit und unerwünschte Wirkungen von Met DR für eine zukünftige klinische Anwendung differenzierter zu testen. Zweitens ist der Mechanismus, der der auffälligen Wirkung von Met DR zugrunde liegt, unbekannt. Wie wirkt sich die Darmwirkung auf den gesamten Körper aus? Und ist die Leber an dem Darm-Mechanismus von Metformin beteiligt? Die Ergebnisse von Fineman und Kollegen können einen systemischen Effekt nicht ausschließen, da die Bioverfügbarkeit von Met DR trotz ihrer geringen Menge nicht gleich Null ist. Tatsächlich ist es denkbar, dass ein bestimmter Wert der systemischen Exposition für die Metformin-Wirkung wesentlich ist. Allerdings wirkt Metformin auch dann noch, wenn der Darmeffekt durch intravenöse Verabreichung beseitigt wurde (13), was darauf hinweist, dass die Darmexposition für die glukosesenkende Wirkung von Metformin umgangen werden könnte. Nichtsdestotrotz entwickelten Fineman und Kollegen (1) ein neuartiges, den Darm freisetzendes Metformin Met DR und zeigten erstmals, dass die primäre Wirkung von Metformin im menschlichen Darm liegt, zumindest bei oraler Verabreichung. Letztlich boten diese interessanten Ergebnisse nicht nur einen konzeptionellen Fortschritt im Verständnis des Metformin-Mechanismus beim Menschen, sondern auch den unteren Darm als vielversprechenden Zielort für zukünftige Metformin-Forschung.

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