Molecular Expressions Zellbiologie: Intermediäre Filamente

Intermediäre Filamente sind eine sehr breite Klasse von faserigen Proteinen, die eine wichtige Rolle als strukturelle und funktionelle Elemente des Zytoskeletts spielen. Mit einer Größe von 8 bis 12 Nanometern (im Durchmesser; siehe Abbildung 1) fungieren Intermediärfilamente als spannungsführende Elemente, die helfen, die Zellform und -steifigkeit aufrechtzuerhalten, und dienen der Verankerung verschiedener Organellen, einschließlich des Zellkerns und der Desmosomen. Intermediärfilamente sind auch an der Bildung der Kernlamina beteiligt, einer netzartigen Anordnung, die die innere Kernmembran auskleidet und die Form des Kerns bestimmt.

Obwohl alle Eukaryoten die gemeinsamen Zytoskelett-Elemente Aktin und Tubulin enthalten (beide frei im Zytoplasma und polymerisiert in Form von Mikrofilamenten und Mikrotubuli), Intermediärfilamente finden sich nur bei einigen Metazoen, darunter Wirbeltiere, Fadenwürmer und Weichtiere. Bei Wirbeltieren ist das Vorhandensein und die Zusammensetzung von Intermediärfilamenten nicht nur artabhängig, sondern variiert auch mit dem Gewebetyp. Zum Beispiel enthalten die meisten tierischen Epithelzellen Keratine, eine vielfältige Familie von Intermediärfilamenten, die aus mehr als 50 Mitgliedern besteht, während Mesenchymal- und Muskelzellen reich an den faserigen Proteinen Vimentin bzw. Desmin sind. Zu den Intermediärfilamenten, die in Neuronen und Gliazellen vorkommen, gehören Peripherin, Neurofilamente und das glial fibrillary acidic protein (GFAP). Eine Vielzahl von assoziierten Proteinen bindet an Intermediärfilamente, entweder um die Stabilität (durch Vernetzung) zu verbessern oder um Anheftungsstellen für andere Proteinanordnungen, wie Aktinfilamente und Mikrotubuli, bereitzustellen.

Eine weitere hochspezialisierte Klasse von Intermediärfilamenten sind die Kernlamine, die das faserige Proteinnetzwerk bilden, das die Innenseite der Kernmembran auskleidet, wie oben beschrieben. Durch ihre unmittelbare Nähe zur Membran helfen die Kernlamine, die Chromosomen an der Kernmembran zu befestigen und bieten Verankerungspunkte für die Kernporen. Viele Wissenschaftler glauben, dass die nukleären Lamine der evolutionäre Vorfahre der zytoplasmatischen Intermediärfilamente sind, die sich durch Duplikation und Translokation des Genprodukts in das Zytoplasma entwickelt haben. Die Steifigkeit, die den Zellen durch Intermediärfilament-Netzwerke verliehen wird, ist besonders nützlich für Tiere mit weichen Körpern, die kein Exoskelett besitzen. Da Intermediärfilamente in Zellen, die in vivo oft hohen mechanischen Belastungen ausgesetzt sind, sehr häufig vorkommen, scheint ihre primäre Aufgabe darin zu bestehen, Zellen und Geweben physische Festigkeit zu verleihen.

Abbildung 2 zeigt ein digitales Bild des Keratin-Zwischenfilament-Netzwerks in einer Epithelzelle des Rattenkängurus (PtK2-Linie), das durch ein optisches Fluoreszenzmikroskop betrachtet wurde. Das ausgedehnte verschlungene Netzwerk wurde mit primären Antikörpern gegen verschiedene Zytokeratinproteine markiert, die dann mit sekundären Antikörpern, die einen grünen Fluoreszenzfarbstoff enthalten, angefärbt wurden. Der Zellkern wurde mit einem blauen Farbstoff gegengefärbt, um seine Lage in Bezug auf das Intermediärfilament-Netzwerk zu erkennen. Die Fluoreszenzmikroskopie ist ein wichtiges Werkzeug, mit dem Wissenschaftler die Struktur und Funktion interner Zellorganellen und des Zytoskeletts untersuchen.

Wie in Abbildung 1 dargestellt, sind monomere Peptide des Intermediärfilaments eine langgestreckte, faserige Klasse von Proteinen mit einer zentralen alpha-helikalen Region, die an den Amino- und Carbonsäuretermini mit globulären Enden verschlossen ist. Zwei der Monomer-Einheiten bilden ein Coiled-Coil-Dimer, das sich selbst in einer antiparallelen Anordnung zu einem gestaffelten Tetramer assoziiert, das die analoge lösliche Untereinheit für das globuläre Aktin-Monomer und das Tubulin-Heterodimer (das frei im Zytoplasma existiert) darstellt. Die Tetramer-Einheiten packen sich seitlich zusammen und bilden ein Blatt aus acht parallelen Protofilamenten, die zu einem engen Bündel supergewickelt sind. Der Querschnitt jedes eng gewickelten Intermediärfilaments weist 32 einzelne alpha-helicale Peptide auf, wodurch das Filament leicht zu biegen, aber nur schwer zu brechen ist, was die extreme strukturelle Steifigkeit erklärt. Obwohl weniger über den Mechanismus des Auf- und Abbaus von Intermediärfilamenten bekannt ist, ist klar, dass es sich bei einigen Klassen um hochdynamische Strukturen handelt, die in vielen Zelltypen eine signifikante Umsatzrate aufweisen.

Mutationen in Intermediärfilament-Genen führen zu einer Reihe von eher ungewöhnlichen Krankheiten. Zum Beispiel führen defekte Keratine im Hautgewebe zu einer Erkrankung, die als Epidermolysis bullosa simplex bekannt ist und sich durch Hautblasen äußert, die schon bei geringer mechanischer Belastung entstehen. Ähnliche Erkrankungen mit Blasenbildung aufgrund von Keratinmutationen in anderen Geweben betreffen die Speiseröhre, die Augen und den Mund. Mehrere neurodegenerative Erkrankungen, wie die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS oder Lou-Gehrig-Krankheit), sind mit Fehlfunktionen im Netzwerk der Intermediärfilamente (Neurofilamente) verbunden, und Defekte in den Desmin-Intermediärfilamenten führen zu Muskelerkrankungen.