1

De studie, uitgevoerd door onderzoekers van Cedars-Sinai en Washington University in St. Louis, toonde ook aan dat patiënten met defecten in twee of meer ALS-geassocieerde genen de ziekte ongeveer 10 jaar eerder krijgen dan patiënten met enkelvoudige genmutaties.

“Deze bevindingen werpen een nieuw licht op de genetische oorsprong van ALS, vooral bij patiënten die geen familiegeschiedenis van de ziekte hebben,” aldus Robert H. Baloh, MD, PhD, directeur neuromusculaire geneeskunde van de afdeling Neurologie en directeur van het ALS-programma van Cedars-Sinai. Baloh is senior auteur van de studie, die online is gepubliceerd in Annals of Neurology.

Typisch classificeren onderzoekers 90 procent van de ALS-gevallen als “sporadisch”, wat betekent dat ze voorkomen bij patiënten zonder een familiegeschiedenis van de ziekte. In hun studie vonden de onderzoekers echter een aanzienlijke mate van genetische betrokkenheid bij patiënten zonder familieanamnese. Bij onderzoek van het DNA van 391 personen hebben zij talrijke nieuwe of zeer zeldzame ALS-genmutaties bij deze mensen vastgesteld. Samen met de 10 procent van de gevallen waarvan al bekend is dat ze genetisch zijn vanwege de familiegeschiedenis, suggereert de studie dat meer dan een derde van alle ALS een genetische oorsprong zou kunnen hebben.

Baloh zei dat de aanwezigheid van de nieuwe en zeldzame mutaties, gevonden tussen 17 genen waarvan al bekend is dat ze in verband worden gebracht met ALS, niet noodzakelijkerwijs betekent dat ze allemaal de ziekte veroorzaken. Maar ze worden wel als waarschijnlijke verdachten beschouwd — vooral in combinatie. ALS wordt vaak veroorzaakt door bekende defecten in afzonderlijke genen, maar recente studies hebben gesuggereerd dat sommige gevallen kunnen worden veroorzaakt door het gelijktijdig optreden van twee of meer “mindere” genetische defecten. In theorie zou elke mutatie afzonderlijk kunnen worden getolereerd zonder dat de ziekte begint, maar in combinatie overschrijden zij de drempel die nodig is voor de ontwikkeling van de ziekte.

Deze studie versterkt die mogelijkheid: Vijftien patiënten — negen van hen hadden geen voorgeschiedenis van ALS — hadden mutaties in twee of meer ALS-gerelateerde genen. Het onderzoek zet ook een belangrijke volgende stap, door aan te tonen dat meerdere genetische defecten invloed kunnen hebben op de manier waarop de ziekte zich bij individuele patiënten manifesteert. Bij degenen met mutaties in twee of meer genen begon de ziekte ongeveer 10 jaar eerder dan bij degenen met defecten in slechts één gen.

Matthew B. Harms, MD, assistent-professor neurologie aan de Universiteit van Washington en medeauteur van het artikel, zei dat onbekende factoren nog steeds verantwoordelijk zijn voor de meerderheid van de ALS-gevallen.

“Dit vertelt ons dat er meer onderzoek nodig is om andere genen te identificeren die het risico op ALS beïnvloeden, en dat uiteindelijk individuen meer dan één gen kunnen hebben dat bijdraagt aan het ontwikkelen van de ziekte,” zei Harms.

ALS is een ongeneeslijke, vrijwel onbehandelbare neurodegeneratieve ziekte die motorneuronen – zenuwcellen die verantwoordelijk zijn voor de spierfunctie – in de hersenen en het ruggenmerg aantast. Het veroorzaakt progressieve zwakte en uiteindelijk uitval van spieren in het hele lichaam; patiënten overleven meestal drie tot vijf jaar na het begin.

Onderzoekers in deze studie gebruikten technologie van de nieuwe generatie die snel en efficiënt de organisatorische structuur van grote aantallen genen bepaalt. Zij verwachten dat dit en soortgelijk onderzoek de gepersonaliseerde geneeskunde bij ALS zal inluiden, die gezondheidszorgteams in staat zal stellen de volledige genetische samenstelling van een patiënt te analyseren en gen-specifieke therapieën toe te dienen om ontdekte defecten te corrigeren. Onderzoekers van Cedars-Sinai hebben onlangs een ziekte-in-a-dish studie uitgevoerd met cellen van patiënten met defecten in een gen dat vaak ALS veroorzaakt. Met behulp van kleine segmenten van genetisch materiaal om de defecten aan te pakken, toonden zij aan dat dit type gentherapie neuronen van patiënten met de ziekte kan verbeteren.

Deze geïndividualiseerde behandelingsstudies hebben onlangs een impuls van 1,6 miljoen dollar gekregen van de ALS-vereniging, die de fondsen heeft toegekend aan het Cedars-Sinai Board of Governors Regenerative Medicine Institute als onderdeel van een eerste verdeling van geld dat is ingezameld door de ALS Ice Bucket Challenge. Met deze financiering zullen onderzoekers een gespecialiseerd stamcelproces toepassen om motorneuronen te maken van een groot aantal patiënten met ALS.