1
In preklinische tests bleken de verbindingen effectief tegen verschillende soorten malariaparasieten, waaronder de dodelijke Plasmodium falciparum, en in meerdere stadia van de levenscyclus van de parasiet. De verbindingen zijn gericht tegen een tot nu toe onontgonnen parasietroute en zouden een oplossing kunnen bieden voor de bestaande problemen van resistentie van parasieten tegen geneesmiddelen, een aanhoudend en steeds urgenter probleem.
De onderzoekers hopen dat geneesmiddelen op basis van deze vroege verbindingen binnenkort zullen worden opgenomen in fase 1 van klinische proeven.
Het onderzoek, een samenwerking tussen het Walter and Eliza Hall Institute en het wereldwijde farmaceutische bedrijf MSD, is gepubliceerd in Cell Host & Microbe.
Enerverende nieuwe ontwikkeling
Professor Alan Cowman, een internationale malaria-expert en adjunct-directeur van het Walter and Eliza Hall Institute, leidde het Australische onderzoeksteam, naast MSD-wetenschapper en teamleider in de VS Dr David Olsen.
“Dit is een opwindende nieuwe klasse van antimalaria verbindingen die een kritieke en groeiende leemte zou kunnen vullen in onze inspanningen om malaria onder controle te krijgen en uit te roeien,” zei professor Cowman.
“In preklinische tests remde de hoofdverbinding WM382 de groei van de malariaparasiet in de gastheer en verhinderde transmissie terug naar de mug. Deze resultaten geven aan dat deze klasse van verbindingen veelbelovend is als een krachtige nieuwe behandeling voor malaria. We hopen dat geneesmiddelen op basis van deze verbindingen spoedig zullen worden overgebracht naar fase I van klinische proeven bij mensen.”
WM382 doodde niet alleen malaria parasieten in het bloed, maar ook parasieten in de lever en voorkwam dat parasieten in het bloed werden overgedragen op muggen, zei hij.
“Deze nieuwe klasse van verbindingen heeft het potentieel om niet alleen mensen met malaria te genezen, maar ook om overdracht van de parasiet op de mug te voorkomen en, bijgevolg, verdere overdracht van de ziekte een halt toe te roepen. Dit is een opwindend vooruitzicht, aangezien de huidige antimalaria-medicijnen de malariaparasiet in het bloed wel doden, maar de overdracht niet volledig voorkomen”, aldus professor Cowman.
Een opkomende crisis
Een groot probleem met de huidige antimalariamiddelen is dat malariaparasieten zich ontwikkelen en in de loop van de tijd resistentie tegen de medicijnen ontwikkelen.
“Net als antibioticaresistentie is malariaresistentie een opkomende crisis,” zei professor Cowman.
“Effectieve antimalariamiddelen zijn niet alleen van cruciaal belang voor het geïnfecteerde individu, ze zijn ook van cruciaal belang voor het doorbreken van de infectiecyclus en een belangrijke manier voor ons om ons doel te bereiken: het elimineren van malaria uit zeer endemische regio’s.”
Zodra resistentie van parasieten ontstaat, kan deze zich snel verspreiden door een regio, of zelfs wereldwijd. “In sommige gebieden zijn parasieten resistent tegen alle drie de belangrijkste malariabehandelingen. Nieuwe geneesmiddelen zijn dus dringend nodig,” zei hij.
De afgelopen jaren hebben de internationale inspanningen om nieuwe malariamedicijnen te ontwikkelen zich geconcentreerd op twee criteria: ze moeten zich richten op een nieuw proces of pad om reeds bestaande resistentie tegen de huidige geneesmiddelen te voorkomen; en ze moeten werkzaam zijn in meerdere stadia van de levenscyclus van de parasiet.
Professor Cowman zei dat WM382 met succes aan beide criteria voldeed.
“Een opwindende eigenschap van WM382 is dat het de malariaparasiet op een heel andere manier doodt dan de huidige antimalariamiddelen. In preklinische testen waren malaria parasieten die resistent waren tegen de dodelijke effecten van de huidige antimalariamiddelen, volledig vatbaar voor WM382. Het was ook zeer moeilijk om resistentie tegen deze verbinding te induceren bij malaria parasieten in het laboratorium. Dit is ongebruikelijk bij de ontdekking van geneesmiddelen en het is een positief teken, omdat het erop wijst dat het voor malariaparasieten moeilijker zal zijn om in het veld resistentie te verwerven,” aldus professor Cowman.
Malaria bestrijden
Meer dan 600.000 mensen – voornamelijk zwangere vrouwen en kinderen onder de vijf jaar – sterven jaarlijks aan malaria. Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie sterft nog steeds elke twee minuten een kind in Afrika aan malaria.
De malariaparasiet heeft een complexe levenscyclus. Mensen worden besmet door de beet van een besmette mug. De parasieten migreren naar de lever om daar ongemerkt te groeien en te delen. Vervolgens komt het vrij in het bloed, waar het weer kan worden overgedragen op een mug en kan worden doorgegeven aan hun volgende slachtoffer.
Professor Cowman zei dat WM382 zich richt op twee cruciale enzymen in de malaria parasiet, waardoor hun functie wordt geblokkeerd en de parasiet wordt gedood. “Deze verbinding heeft een tweeledige aanpak om de parasiet uit te schakelen, wat zijn kracht en effectiviteit helpt te verklaren,” zei professor Cowman. “Het is gericht tegen plasmepsine IX (PMIX) en plasmepsine X (PMX), twee ‘master regulators’ die cruciaal zijn voor het overleven van de parasiet. PMIX en PMX zijn betrokken bij meerdere stadia van de levenscyclus van de parasiet en omdat de verbinding beide doelwitten raakt, is het moeilijker voor parasieten om resistentie te ontwikkelen.”