Alcoholische leverziekte: dosis en drempel – nieuwe gedachten over een oud onderwerp | Gut

Het lijdt geen twijfel dat overmatig alcoholgebruik bij bepaalde personen leidt tot leverziekten – van eenvoudige leververvetting tot levercirrose. Onbeantwoorde vragen betreffen de relatie tussen dosis en ziekterisico, waaronder het bestaan van een “dosisdrempel”, de invloed van geslacht en het precieze percentage zware drinkers dat een significante leverziekte zal ontwikkelen. De meeste relevante gegevens zijn tot voor kort afkomstig van retrospectieve studies waarin de alcoholinname bij gehospitaliseerde patiënten op het ogenblik van de diagnose werd geëvalueerd. Het is duidelijk dat deze studies bij sterk geselecteerde patiënten onderhevig zijn aan vele verstorende invloeden,1 en dat zij ook geen informatie kunnen verstrekken over het risico van leverziekten in de bevolking die in drinkcategorieën is gestratificeerd. Van de twee belangrijkste prospectieve studies die werden uitgevoerd, was de ene beperkt tot mannen en toonde geen dosis/respons-relatie2 aan, terwijl de andere geen drempeleffect of geslachtsverschil in ziektegevoeligheid aantoonde3. Deze controversiële kwesties zijn nu opnieuw aan de orde gesteld in twee recente studies die verschillende maar complementaire methodologische benaderingen hebben gebruikt, een van Becker en collega’s4 en een andere van Bellentani en de Dionysos Study Group waarover in dit nummer verslag wordt uitgebracht (zie blz. 845).

Becker e.a. voerden een longitudinaal onderzoek uit naar het verband tussen zelfgerapporteerde alcoholinname en het risico van toekomstige leverziekten in een groot prospectief cohort op bevolkingsniveau van 13 285 personen die waren ingeschreven in de Copenhagen City Heart Study. Twaalf jaar na de inschrijving werd de incidentie van leverziekte bepaald op basis van overlijdensakten en verslagen van ziekenhuisontslagen. Zij stelden een steile dosisafhankelijke toename vast van het relatieve risico van door alcohol veroorzaakte leverziekte boven een “drempel” van 7-13 drinks per week bij vrouwen en 14-27 drinks per week bij mannen. Vrouwen hadden een significant hoger relatief risico dan mannen voor elk niveau van inname. Belangrijk is dat van de personen die meer dan 70 drinks per week gebruikten, slechts 7% cirrotisch was en slechts 19% enige aanwijzing had van door alcohol veroorzaakte leverziekte. De voornaamste kracht van deze prospectieve longitudinale studie is dat zij een verband legt tussen de huidige alcoholconsumptie en het toekomstige ziekterisico. De voornaamste tekortkoming betreft de methode voor de vaststelling van de ziekte, die naar verwachting de incidentie aanzienlijk zal onderschatten, aangezien de gegevens beperkt waren tot sterfgevallen en ziekenhuisopnames.

Bellentani et al hebben een andere aanpak gebruikt in het kader van de indrukwekkende Dionysos Study, een transversale studie waarbij de prevalentie van chronische leverziekte werd vastgesteld bij de gehele volwassen bevolking van twee steden in Noord-Italië.5 Alle personen ondergingen een volledige anamnese en een volledig onderzoek en lieten beperkte “lever”-functietests uitvoeren (alanine aminotransferase, aspartaat aminotransferase, γ-glutamyl transpeptidase, gemiddeld corpusculair volume, bloedplaatjestelling). Patiënten met klinische tekenen van leverziekte of een abnormaal bloedonderzoek ondergingen een echografie van de lever, en die met twee van: stigmata van chronische leverziekte, een laag aantal bloedplaatjes of een abnormale echografie, ondergingen een leverbiopsie. Alle proefpersonen vulden een gedetailleerde vragenlijst over alcoholgebruik in, die werd afgenomen door een medisch staflid. Personen met anti-hepatitis C-virus of hepatitis B oppervlakte-antigeen werden uitgesloten. Bellentani et al melden een risicodrempel voor zowel niet-cirrhotische als cirrhotische leverziekte van 21 drinks per week bij mannen en vrouwen met een stapsgewijze toename van het risico bij toenemende inname. De drempel voor de levenslange inname van ziekten was 100 kg. Het risico op ziekte was tweemaal zo hoog bij vrouwen als bij mannen, maar alleen in het dosisbereik 3-8 drankjes/dag. Slechts 4% van de personen die meer dan 6 drankjes per dag gebruikten, hadden cirrose en slechts 10% had überhaupt aanwijzingen voor leverziekte. De voornaamste troef van deze studie is de zorgvuldige vaststelling van de ziekte, waardoor een nauwkeurige schatting kan worden gemaakt van het percentage patiënten met leverziekten binnen bepaalde drinkcategorieën. De belangrijkste tekortkomingen zijn, ten eerste, dat bij de bepaling van de cumulatieve alcoholinname wordt aangenomen dat de huidige dagelijkse inname de dagelijkse levenslange inname benadert, in plaats van de alternatieve aanpak te volgen waarbij een volledige levenslange drinkgeschiedenis wordt vastgesteld, zoals voorgesteld door Skinner en Sheu,6 en, ten tweede, dat het om een transversale en niet om een longitudinale studie gaat.

Ondanks de problemen die inherent zijn aan het bepalen van de alcoholinname in het verleden (of in de toekomst) op grond van afzonderlijke interviews, leveren deze twee studies veruit het beste bewijs voor zowel een drempeleffect als een dosis-responsrelatie tussen alcoholinname en het risico van leverziekten. Bovendien tonen zij duidelijk aan dat, bij ontstentenis van andere vastgestelde cofactoren, zoals hepatitisvirussen, slechts een minderheid (ongeveer 5%) van de zware drinkers cirrose ontwikkelt. Vermoedelijk zullen Bellentani et al. ook de gelegenheid hebben om nader licht te werpen op de gerapporteerde synergie tussen alcohol en hepatitisvirussen bij het bepalen van de ernst van de leverziekte. Deze recente waarnemingen moeten worden gezien in het licht van de huidige hypotheses over de mechanismen van alcoholische leverziekte, die grotendeels verband houden met de effecten van het ethanolmetabolisme waarbij zowel aceetaldehyde als vrije radicalen worden gegenereerd. Zowel acetaldehyde als vrije radicalen met een koolstofcomponent binden zich covalent aan eiwitten om adducten te vormen die een immuunrespons kunnen opwekken en de eiwitfunctie kunnen veranderen.7 Zuurstof-afgeleide vrije radicalen induceren ook oxidatieve stress die hepatocyten direct kan beschadigen, door peroxidatie van membraanlipiden op gang te brengen, en indirect door transcriptie van ontstekingsbevorderende cytokines te stimuleren, waaronder tumornecrosefactor α (TNF-α) en interleukine (IL) 8.8 TNF-α kan ook vrijkomen als reactie op endotoxemie, die vaak voorkomt bij alcoholisten. Men zou kunnen verwachten dat al deze veronderstelde mechanismen in intensiteit zouden toenemen naarmate de alcoholdosis toeneemt. Het drempeleffect wijst er vermoedelijk op dat onder een bepaald niveau van inname de intrinsieke afweermechanismen van het lichaam de belediging aankunnen; in het bijzonder cellulaire antioxidanten zoals glutathion en superoxide dismutase, ontstekingsremmende cytokinen zoals IL-10 en andere factoren die verantwoordelijk zijn voor het beperken van de omvang van de immuunrespons. Boven deze drempel is bij bepaalde personen het evenwicht tussen de ziektemechanismen en deze afweersystemen gunstig voor de ontwikkeling van weefselschade. Mogelijke verklaringen voor de individuele gevoeligheid zijn genetische factoren die het ethanolmetabolisme9 of de cytokinesecretie10 beïnvloeden en/of andere omgevingsfactoren zoals voeding. De verklaring voor de verhoogde vatbaarheid van vrouwen voor de ziekte, die door deze twee studies wordt ondersteund, blijft onduidelijk, maar kan gewoon te wijten zijn aan onderrapportage door vrouwen.

De resterende, en volledig nieuwe observatie van de Dionysos Studie, is dat het ziekterisico wordt bepaald door het patroon en het type van de geconsumeerde drank. Personen die alcohol consumeerden met en zonder voedsel en personen die meer dan één soort drank dronken, hadden een veel hoger ziekterisico dan personen die slechts één soort drank dronken bij de maaltijd. De verklaring kan liggen in het effect van voedsel op de absorptie van ethanol, dat leidt tot een tragere stijging en een lagere piek van de alcoholconcentratie in het bloed, maar kan ook te wijten zijn aan andere, nog onbekende, factoren die het ziekterisico beïnvloeden en verschillend zijn bij drinkers met een bepaald drinkpatroon. Voor patiënten en hun artsen lijkt de boodschap te zijn: drink binnen verstandige grenzen en hou het bij uw favoriete drankje tijdens of rond etenstijd.

↵

↵